189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 hidrogénbromid vagy hidrogénjodid, kénsav, salétromsav vagy tioclánsav, foszforsav, szerves savak, például ecetsav, etándlsav, propándisav, 1,4-bután- disav, 2-oxo-propánsav, etándisav, propándisav, 1,4- -butándisav, (Z)-2-butándisav, (E)-2-butándisav, 2- -hidroxi-1,4-butándisav, 2,3-dihidroxl-l ,4-butándlsav, 2-hldroxi-l,2,3-propántrikarbonsav, benzoesav, 3-fenil-2-propénsav, a-hidroxibenzolecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, 4- -metil-benzil-szulfonsav, 2-hidroxibenzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav, 2-fenoxibenzoesav 2-acetiloxibezoesav. A sókat is átalakíthatjuk szabad bázisokká ismert módon, például úgy, hogy a sókat lúggal előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxiddal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket könnyen átalakíthatjuk kvaterner ammóium sóikká is olymódon, hogy előbbieket kvatemerizáló szerrel reagáltatjuk, kívánt esetben az így kapott kvaterner vegyidet anionját kicseréljük. Számos intermedier és kiindulási anyag, melyeket a fenti reakcióban felhasználunk, ismert vegyüíetek, másokat pedig ismert módon állíthatunk elő, néhány közülük új vegyület és előállításukat alább ismertetjük. A (II) általános képletű intermediereket általában sztereospecifxkusan állíthatjuk elő egy megfelelően szubsztituált (XII) általános képletű 7-oxa-3-azabiciklo[4,l-0]-heptánból vagy (XIII) általános képletű szubsztituált 4-piperidinonból a 9. reakcióvázlat szerint, ahol P jelentése védőcsoport, például fenilmetil, etoxikarbonil, vagy egyéb védőcsoport. A (liai) általános képletű vegyületeket, melyek olyan (II) képletű vegyüíetek, ahol a piperidin gyűrű 3- és 4-helyzete transz-konfigurációjú szubsztituenseket tartalmaz úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) és (XIV) képletű vegyületeket reagáltatjuk egymással és az így kapott (XV) általános képletű vegyület P védőcsoportját elimináljuk. A (IIa2) általános képletű vegyületeket, melyek olyan (II) általános képletű közbenső termékek, ahol a 3- és 4- helyzetű szubsztituensek transz-konfigurációjúak és R1 jelentése R1 'a, (Hal) általános képletű vegyüíetek és a (VI) általános képletű vegyüíetek reakciójából állíthatjuk elő A (IIa2) általános képletű intermedierek másik előállítási módja a (XV) és (VI) általános képletű vegyüíetek reakciója és ezt követőleg a kapott (XVI) általános képletű vegyületekből a P védőcsoportot elimináljuk. A (II) általános képletű intermedierek egy másik szűk csoportját, ahol a piperidin gyűrű 3- és 4-helyzetű szubsztituensei cisz-konfigurációjúak és ahol a vegyületeket a (Ilb) képlet jellemzi, a (XIII) és (XIV) képletű vegyületekből ismert reduktív N-alkilezéssel állíthatjuk elő, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületben P védőcsoportot elimináljuk. A (XV) általános képletű transz-4-amino-3-piperidinolokaí a (XVII) általános képletű cisz-4-amino-3-piperidinollá alakíthatjuk Ismert módon, például az amin-funkciós csoportot amiddá alakítjuk és alkoholcsoportot megfelelő kilépő csoporttá alakítjuk a konfiguráció megtartásával, végül az így kapott intermediert hldrazinnal reagáltatjuk kívánt esetben magas hőmérsékleten lásd 10. reakcióvázlat. Egy analóg átalakítási módot írtak le a Helv. Chim. Acta 62, 932-941. (1979) irodalmi helyen. A (XÏI) általános képletű 7-oxa-3-azabiciklo[4.-1.0] heptánok, melyek az előző reakció kiindulási anyagaként szolgálnak, a megfelelő (XIX) általános képletű 1.2.3.6-tetrahldropiridinek oxidációjával állíthatók elő megfelelő epoxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal, 3-klórbenzolperoxosawal, stb. (lásd 12. reakció vázlat). A (XIII) általános képletű 4-piperidinon kiindulási anyagokat a (XIX) általános képletű szubsztituált 4-piperidinokból állíthatjuk elő például úgy, hogy egy (XIX) általános képletű vegvületet halogénezőszerrel, például brómmal halogénezünk és az így kapott (XX) általános képletű vegyületet R* OH általános képletű alkohollal vagy alkáli földfém vagy alkálifém sójával reagáltatjuk a 13. reakcióvázlat szerint. Hogyha a (XXI) általános képletű piperidin azonnal jön létre, akkor keveréssel savas vizes közegben (XIII) általános képletű vegyületté alakítható, (lásd 14. reakcióvázlat,) A (XXI) képletű intermediert megfelelő vlniléterből állíthatunk elő epoxidálószerrel megfelelő alkoholban, lásd például Synthesis. 38—29 (1974)). Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sókat és sztereoizomerjeike szisztémásán gerinceseknek adagoljuk, akkor a vegyüíetek fokozzák a gyomor- és bélrendszer mozgásképességét. A vegyüíetek stimuláló hatását a gyomor és bélrendszer motilitására az 1. és 2. táblázatban bizonyítjuk. \ táblázat adatai az a) tesztben a tengeri malac illeumának összehúzódásait mutatja be, a b) tesztben a dopamin indukálta gyomor relaxációk antagonizmusát ás a c) tesztben a kutya antraduodenális motilitá'-át szemléltetjük a vegyüíetek függvényében. A teszt A tengeri malac ileumának halon keresztüli stimulásávul kiváltott összehúzódásai. A tengeri malac nem terminális ileum szegmenseit vertikálisan egy 100 ml-es 37,5°C-os tirodafürdőben vertikálisan felfüggesztünk és 95% oxigént es 5% széndioxidot engedünk az elegyen keresztül. Izometrikusm méljük az összehúzódásokat. Két 0,5 mm átmérőjű platina elektródával a falon keresztül Ingerekük az ileum csíkot egész hosszában az anódot az ileum üregén engedjük keresztül és a katódot a fiziológiai oldatba merítjük. A szövetet egyetlen derékszögű 1 millimásodperc időtartamú és percenként 6 frekvenciájú szubmaximáüs intenzitással ingereljük és ez az inger elég ahhoz, hogy az intramuláris idegvégződésekből acetilkolint szabadítsunk fel. Mintegy 30 perc stabilizálódási időszak után a tesztvegyúlet egyszeri dózisát adjuk a fürdőoldathoz és továb bi 15 percig figyeljük a hatását. A gyógyszerhatást a kezdeti kontraktilitási érték %-os értékében fejezzük kl.-Az 1. táblázat első oszlopa a tesztvegyület legalacsonyabb hatásos koncentrációját mutatja, amelynél jelentős acetilkolin-felszabadulás stimulálás észlelhető. Irodalom: Arch. Intem. Pharmacodyn. Ther., 204, 37—55'. (1973) és Drug Research 24, 1641-1645(1974). b) teszt Dopamlnnal indukált gyomor-relaxácló antagonlzmusa A kísérleteket éheztetett tengerimalacokból vett gyomorral végeztük. A gyomorral eltávolítjuk a nye189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
