189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 din, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, N-metilpirroIidon, hexametilfoszforsav-triamid, valamint a kloroform, metilén-klorid és ezeknek a jól bevált elegyei. Az eljárás egy speciális változatánál a karboxilcsoportot közvetlenül in situ a szabad sav hatása útján valamely karbodiimiddel, így N,N’-diciklohexilkarbomidiimiddel (adott esetben N-hidroxi-szukcinimid, valamely helyettesítetlen vagy például halogénatommal, metil- vagy metoxiesoporttal helyettesített 1-hidroxi-benztriazol vagy 4-hidroxibenzo-l,2,3-triazin-3-oxid vagy N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboxamid hozzáadása közben) vagy N,N’-karbonildiimidazollal aktiváljuk. A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert általános módszerekkel, például a példákban részletesen leírt módon állíthatjuk elő. Az f) eljárás szerinti redukciót is oly módon végezhetjük, ahogyan az önmagában az ilyen kettőskötések telítésére általában ismert. Az egyes eseteknél a kettőskötés az (I) általános képletnek megfelelő telítetlen kiindulási anyagokban a nitrogénatom és az általános képletű csoport szomszédos szénatomja között lehet. A kettőskötés telítését előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, például az előzőekben tárgyalt előnyös feltételek mellett, valamint fémmel való redukcióval, így cinkkel történő redukció útján, savas vagy semleges közegben vagy különösen diboránnal vagy komplex hidriddel, így nátrium-bórhidridde], ahogy az előzőekben említettük, végezzük. Az ennél az eljárásnál alkalmazásra kerülő telítetlen kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel, például az a) és c) eljárásoknál leírt módszerekkel és/vagy egy speciális forma szerint, ahogy később ismertetjük, állítjuk elő. Valamely kapott (I) általános képletű vegyületnek a tetszés szerint választott átalakítását egy más - az (1) általános képlet körébe tartozó - származékká a következő módon végezzük: olyan oxocsoportot, amelyet X jelöl, egy hidroxilcsoporttá (és egy hidrogénatommá) alakítunk redukció útján és/vagy egy karboxilcsoportot észterezett formájából hidrolízissel vagy hidrogenolizissel felszabadítunk és/vagy egy szabad karboxilcsoportot észterezünk, és/vagy az aromás karbociklusos gyűrűt az (I) általános képletben telített csoporttá hidrogénezzük. Mindezeket a tetszés szerint választott átalakításokat önmagában ismert hagyományos módszerek szerint végezzük. Az 5-oxocsoport hidroxilcsoporttá való redukálását is a szokásos módon végezzük, például valamely komplex fémhidrid, különösen egy gyenge, így alkálifémbórhidrid (például nátriumbórhidrid) alkalmazásával, vagy a Meerwein-Ponndorf-inódszer szerint vagy ennek egy változata szerint valamely aikanol, különösen izopropilalkohol, mind oldószerként, mind redukálószerként való alkalmazása közben és egy fémalkoholát, előnyösen valamely, a redukáló alkoholnak megfelelő alkoholét, így alumíniumizopropilát, mint katalizátor felhasználása mellett. Valamely karboxilcsoport észterezéséhez a karboxilcsoportot közvetlenül reagdltatjuk diazoalkánnal, különösen diazometánnal, vagy megfelelő alkohollal erősen savas katalizátor (például kénsav vagy szerves szulfonsav) és/vagy egy dehidratáló szer (például diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében. Más változatban a karboxilcsoportot ennek reakcióképes származékává, így az e) eljárással kapcsolatban említett aktív észterré, vagy vegyes anhidriddé alakíthatjuk például savhalogeniddel (mégpedig különösen savkloriddal) vagy trifluorecetsawal és ezt az aktivált közbenső terméket ezután a kívánt alkohollal reagálta tjük. A szabad hidroxilcsoport valamely észterezett karboxilcsoportból általában ismert módon, különösen bázissal katalizált hidrolízissel, felszabadítható. Speciális módszerek is ismertek arra, hogy szelektív módon felszabadítsák a karboxilcsoportot a -COR6 és COR7 csoportokból. Az (I) általános képletű vegyületeket általában és az (IA) általános képletű vegyületeket különösen az 1, reakciósornak megfelelően állítjuk elő, amely a kiindulási anyagok, valamint a közbenső termékek célszerű kiválasztását foglalja magában és a következő lépésekből áll: a) valamely (XI) általános képletű vegyületet, e képletben R3 és R4 hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy halogénatom, X’ két hidrogénatornotjelent és R9 aminocsoport, rövidszénláncú alkilarrunocsoport, azidocsoport vagy acilaminocsoport, például rövidszénláncú-alkanoilamino- vagy -alkoxikarbonilaminocsoport, bázikusan katalizált körülmények között egy ÇHI B) általános képletű vegyülettel, amelyben R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú aikilcsoport, Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és R7 hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, kondenzálunk. b) a kapott közbenső terméket (II ’) általános képletű vegyületek előállítása végett adott esetben redukáljuk, hidrogenolizáljuk, hidrolizáljuk vagy alkilezzük, e képletben R3 , R4” és x’ jelentése a (XI) általános képletnél megadott, R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú aikilcsoport és R7’ hidroxilcsoport, fenil(rövidszénláncú)alkoxi csoport. c) valamely (II ) általános képletű vegyületet reduktív alkilezés körülményei között egy (IV ) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, e képletben Rí jelentése hidrogénatom, fenil-(rövidszénláncú)-alilcsoport és R6’ jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, fenil-(rövidszénIáncú/alkoxi-csoport, va^y valamely (II ) általános képletű vegyületet egy (III’A) általános képletű vegyülettel, amelyben R! és R6’ jelentése a (IV ) általános képletnél megadott és Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, kondenzálunk. d) a kapott terméket adott esetben hidrolizáljuk vagy valamely más származékká alakítjuk át, e) bármely kapott (IA) általános képletű vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítunk. A (XI) általános képletű vegyületeket a megfelelő, adott esetben helyettesített és/vagy származékokká 189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
