189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 átalakított 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2-on vegyük lekből kapjuk [J. Cheni. Soc, 1937, 456, 1,359.285 számú brit szabadalom, Liebig’s Annalen der Chemie, 574, 171 (1951)]. Uj alkalmas származékokká átalakított kiindulási-[l ]benzazepin-2-on vegyületeket előnyösen naftalin-l-on vegyületek megfelelő származékainak Beckmann-féle, és a technika állásából ismert, valamint az előzőekben bemutatott átrendezéssel, illetve eljárással állíthatunk elő. A tetrahidro-[l ]benzazepin-2-on vegyületeket a 3- halogén-, például 3-klór-2,3,4,5-tetrahidro-J H-[l ]-benzazepin-2-o« vegyületekké az előzőekben szemléltetett és leírt körülmények között, például foszforpentakloriddal történő kezeléssel és ezt követő hidrogénezéssel alakítjuk. Ezeknek a halogén-származékoknak fémaziddal, például nátriumaziddal való helyettesítése, és ammóniával vagy rövidszénláncű alkilaminnal való reakció vagy helyettesítése (XI) általános képletű vegyületeket eredményez. Más változatban olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rg amino-, alkilaminovagy acilaminocsoportot jelent, a megfelelően helyettesített és/vagy valamely származékká átalakított 4- (o-nitrofenil)-2-aminovajsav redukciója és ciklizálása és adott esetben ezt követő N-alkilezése vagy N-acilezése útján kapunk. A találmány szerinti optikailag aktív vegyületeknek egy további szintézise a természetes aminosavból, a triptofánból, indul ki. Részleteiben az L-4-(o-aminofenil)-4-oxo-2-aminovajsavat [L-kinurenint, J. Am. Chem. Soc. 76, 1708 (1954), amelyet L-triptofánból vezetünk le] egy optikailag aktív (XI) általános képletű kiindulási anyaggá alakítunk, amelyben R9 egy acilamino-, például 3-(s)-terc-butoxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lIl-[ljbenzazepin-2,5-diont jelent, ahogy az Australian Journal of Chemistry 33, 633-40 (1980) irodalmi helyen le van írva. Valamely (XI) általános képletű vegyület laktámalkilezését egy (III B) általános képletű reagenssel, amely jól ismert a technika állásából, előnyösen bázisok, így alkálifémhidridek, például nátriumvagy káliumhidrid, továbbá aíkálifémalkoholátok, például kálium-terc-butilát vagy nátriummetilát, valamint szerves fémreagensek, például litium-diizopropilamid jelenlétében, vagy vagy a fázisátvívő katalízis körülményei között, például valamely tetrabutilammóniumsó jelenlétében, előnyösen oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, előnyösen 0°C és 75°C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A (II ) általános képletű közbenső termékeknek a kondenzációját az ismert (IV ) általános képletű a-ketonsav-származékokkal (Chetn. Bér. 31, 551, 3133) reduktív N-alkilezéssel a technika állásából ismert körülmények között, például katalitikus hidrogénezéssel, lúdrogénnel platina-, palládium- vagy nikkelkatalizátorok jelenlétében, vagy kémiai redukálószerekkel, így egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel, előnyösen alkálifémcianobórhidriddel, így nátriumcianobórhidriddel végezzük. A reduktív aminálást valamely alkálifémcianobórhidriddel előnyösen közömbös oldószerben, például metanolban vagy acetonitrilben, főként valamely sav, például lÿdrogénklorid vagy ecetsav jelenlétében, o°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, hajtjuk végre. A (II ) általános képletű amin-közbenső termékeket egy (III’A) általános képletű reagenssel, amely a technika állásából jól ismert, bázikus katalizátorokkal, így trietilaminnal vagv káliumkarbonáttal, vagy ezek nélkül, közömbös oldószerben alkilezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket általában és az 1A) általános képletű vegyületeket különösen a 2. és 3. reakciósoroknak megfelelően állítjuk elő. a 2. reakciósor a következő lépéseket foglalja magában: a) valamely (XII) általános képletű vegyületet, amelyben R3 , R4 és X jelentése a (XI) általános képletnél megadott a reduktív alkilezés körülményei között egy (IV ) általános képletű vegyülettel, amelyben Rj és R6 jelentése az előzőekben megadott, vagy az alkilezés körülményei között egy (III A) általános képletű vegyülettel, amelyben Rj’, R6’ és Z jelentése az előzőekben megadott, kondenzálunk (V ) általános^ képletű vegyület előállítása érdekében, amelyben R,’, R3 , R4 , R6 és X’ jelentése az előzőekben megadott, b) valamely kapott (V’) általános képletű vegyijletet bázikus katalízis körülmények között egy (III B) általános képletű vegyülettel, amelyben R2', R7 és Z jelentése az előzőekben megadott, kondenzálunk, c) a kapott terméket adott esetben hidrolizáljuk vagy valamely származékká alakítjuk, d) bármely kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben más találmány szerinti vegyületté átalakítunk. A 3. reakciósor a következő lépésekből áll: a) valamely (V11 ’) általános képletű vegyületet, amelyben R! hidrogénatom vagy fenil-(rövidszéfiláncújalkilcsoport és R$ hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkoxicsoport, egy (;(VI ) általános képletű vegyülettel, amelyben R2 Jpdrogénqjom vagy rövidszénláncű alkilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncű alkoxicsoport vagy, halogénatom, X, két hidrogénatomot jelent, R7 jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncű alkoxicsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkoxicsoport, és Y jelentése oxocsoport vagy diklórcsoport, a reduktív N-alkilezás körülményei között, vagy egy (VIl’) általános képletű vegyületet (VI ) általánoy képletű előbb megadott vegyülettel, amelyben X oxocsoportot, Y hidrogénatomot és egy reakcióképes észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot jelent, kondenzálunk, b) .a kapott terméket adott esetben redukáljuk, hidrolizáljuk'vagy más termékké alakítjuk, c) bármely kapott vegyületet adott esetben más találmány szerinti vegyületté alakítunk. A 2. és 3. reakciósotoknál az aniinok laktám-alkilezését, a reduktív N-alkilezését és az alkilezését előnyösen az 1. reakciósorban leírt körülmények között végezzük. Az előzőekben leírj 1., 2. és 3^reakciósotoknál például a (III A), (III B) és a (Víl ) reagenseket a megfelelő nitrilekkel, például R2,CH/Z/CH, Rj,-CH/Z/CN, illetve az NH2CII/R1 jCN, vegyületekkel helyettesítjük. Az így kapott nitrileket az (I) általános képletnek megfelelő karbonsavakká, észterekké és amidokká alakíthatjuk a technika állásából ismert 189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
