189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hidrofuránnal készített és 0°-ra hűtött szuszpenziójához. Az elegyet 5 percig tovább keverjük és utána hozzáadjuk 3,6 g brómecetsav-etilészter 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és közben 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet szüljük és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml víz és 100 ml éter között. A szerves fázist 10 ml 2 n vizes lűdrogénklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, ily módon a 3-azido-l-etoxikarbonilmetil-S-metoxi^.S^.S-tetrahidro-lH-[ l^benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op. POIS,8 g 3-azido-î~etoxikarboniletil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 75 ml metanollal készített szuszpenzióját 1,9 g nátriumhidroxid 75 ml vízzel készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 40-45 -on keverjük, 100 ml vizet adunk hozzá, 10 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatta! megsavanyítjuk és 3x75 m! melilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3-azido-l-karboxímetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l )-benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 145 — 147°-on olvad. 11 g 3-azido-l-karboximetil-8-metoxi-2,3,4,5--tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on! 250 ml etanol és 50 ml víz elegyével készített oldatát 3 óra hosszat 3 atmoszféra nyomáson 10%-os Pd/C-katalizátor alkalmazása közben szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet 50 ml 2 n hidrogénklorid-oldattai kezeljük és a katalizátort szűréssel elkülönítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 50 ml váz és 50 ml etanol elegyében oldjuk. Az oldathoz 25 ml propüénoxidot adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3-amino-l-karboximetil-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[lJ -benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 300°-on olvad. 23. példa 1-/1 -Karboxietil/-3-/1 -etoxlkarbonil-3-fenilpropilamlno/-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ ! j-benzazepin-2-on-hídrokloríd 3 g 3-amino-l-/l-karboxietil/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidroklorid és 6,5 g benzilpiroszőlősav-etil-észter 30 ml ecetsav és 30 ml metanol elegyével készített oldatát egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, Ezután 0,8 g nátriumcianobórhídridet adunk az oldathoz 10 ml metanolban oldva 4 óra alatt. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 2 ml tömény vizes hidrogénklorjdoldatot és az egészet egy óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 50 ml víz és 30 m3 éter között. A pH-értéket 9,4- re állítjuk be, az éteres réteget elkülönítjük és elöntjük. A vizes oldat pH-ját 4,3-ra állítjuk be és 3x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott nyers termék 10 ml metilénkloriddal készített oldatába 2 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk be és utána az oldatot bepároljuk. Ily módon az 1-/1- -karboxietil/-3-/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-{ 1 Jbenzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk diasztereomerek elegyeként. Op.: 87-94°. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 5 g (1. példa szerint előállított) 3-azido-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet egy adagban hozzáadjuk 1,8 g kálíumhidroxid és 1,8 g tetrabutilammóniumbromid 50 ml tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben 0°-on. A keverést 5 percig folytatjuk és az elegy - hez hozzáadunk 5,2 g /R/-2-brómpropionsav-terc-butilésztert (J. P. Greenstein et al., J. Am. Che., Soc. 76, 6054 /1954, H. Niedrich és G. Koller, J. Prakt. Chem. 316, 729 /1974/) 15 ml tetrahldrofuránban oldva 5 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni keverés közben 2 óra alatt. A reakcióelegyet szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 mi víz és 100 ml éter között. A szerves fázist 10 ml 2 n hidrogénklorid-oldattai mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3-azido-l -/l-terc-butiloxikarboniletil/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. 7 g 3-azido-1 -/1 -tere-'u utiioxikarboniletil/-2,3,4,5 - -tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 70 ml etanoÚal készített oldatát 3 atmoszféra nyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük 10%-os Pd/C katalizátor 0,5 g mennyisége felett. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3-amlno-l-/l-terc-butiloxikarboniletil/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk olaj alakjában. A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (h.p.l.c.) azt mutatja, hogy a termék körülbelül 1 : 1 arányú diasztereomer-elegy. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk. 4,7 g fenti 3-amíno-l-/l-terc-butiloxikarboniletil/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 25 ml triíluorecetsawal készített oldatát egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot i00 ml éterben felvesszük. Az oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk be a csapadékképződés befejeződéséig. Ily módon a 3-amino-l-/l-karboxietil/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk. Cp.: 165-176°. H.p.l.c.-s vizsgálat azt mutatja, hogy a termék körülbelül 1:1 arányú diasztereomer-elegy. 24. példa 1 -Etoxikarbonilmetil-3S-/1 S-e toxikarbonil-3- -fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l j-benzazepin-2-on 1,5 3S-amino-l -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on, 1,6 g 2-bróm-4-fenilvajsavetilészter és 0,8 ml trietilamin 37 ml dimetilformamiddal készített oldatát nitrogéngáz légkörben 18 óra hosszat 70°-on keverjük. A dimetilformamidot 189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
