189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ezután csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 70 ml ecetsavetilészterben felvesszük, 5x25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A termékelegyet ezután szilikagélen kromatográfiásan elválasztjuk, oldószerként (40 : 60 arányú) ecetsavetilészter/hexán-elegyet használunk. Ily módon körülbelül egyenlő mennyiségű 1-etoxikarbonilmetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5 -te t rahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on vegyületet NMR (CDCI3) 6 4,52 (q, 2H), a 10. példa szerinti-vegyület S,S-enantiomerjét és diasztereomerjét, az 1- -etoxikarbonilmetil-3S-/lR-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet NMR (CDCI3) 5 4,50 (q,2H) kapunk. TLC (vékonyrétegkromatográfia): (szilikagél, ecetsavetilészter) hexán 40 : 60): Az /S,S/-izomer Rí-értéke 0,24 és az /S,R/-izomer R^-értéke 0,33. 25. példa 1 -Karboxímetil-3S-/1 S-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-lH-[l]benzazepin-2-on 0,26 ml 2 n káliumhidroxid-oldatot cseppenként hozzáadunk 0,25 g l-etoxikarbonilmetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[l]benzazepin-2-on 5 ml etanollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogéngáz légkörben. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, után3 az etanolt lepároljuk, a maradékot 5 ml vízben oldjuk, a pH-t 2 n vizes hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk be és 2x30 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres oldatokat 5 ml telített nátriumhidroxid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon az 1 -karboximetil-3S-/1 S-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-ont kapjuk, amely a 12. példa szerinti vegyület. 26. példa 1 -Karboximetil-7 -klór-3 -/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5 -tét rahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on (a B izomer) 1,5 g l-karboximetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (a B izomer) 25 ml ecetsawal készített oldatába keverés közben szobahőmérsékleten először klórgázt vezetünk be. Ekkor fehér színű csapadék keletkezik. A klórgázt a reakció befejeződéséig vezetjük a reakcióelegybe. Ezután a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és folyadékkromatográfiásán (h.pj.c) Cjg fordított fázisú preparatív oszlop alkalmazása mellen komponenseire szétválasztjuk. Oldószerként (1 : 1 arányú) metanol/0,l%-os vizes ammóniumkarbonát-oldat elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciót 50 ml (1 : 1 arányú) metanol/ecetsavetílészter-elegyben oldjuk és hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. Az oldatot ezután bepároljuk, a maradékot 100 ml éterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót szűrjük. Ily módon az 1 -karboximetil-7-klór-3-/ 1-etoxikar bonil-3-feni!propilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH•[l]benzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk, amely 149-151 °-on olvad (a B izomer). 27. példa 1 -Karboximetil-3S-/1 S-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino|-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 Jbenzazepin-2-on-hidroklorid 619 g 3/S/-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[llbenzazepín-2-on nátriumsót, amelynek az optikai forgatóképessége [a]^ =• -304,4° (c = 1,08 vízben), 1690 g benzilpiroszolősav-etilésztert, 5880 ml metanolt és 5880 ml jégecetet összekeverünk és az elegyet 20-25°-on, 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután 179 g nátrium-cianobórhidrid 2200 ml vízmentes etilalkohollal készített oldatát 24 óra alatt lassan és egyenletesen hozzáadjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük, utána 500 ml 12 n vizes hídrogénklorid-oldatot adunk hozzá és az oldószert 35-40°-on és 3 Hgmm nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat 3000 g jég, 3000 ml víz és 3000 ml dietiléter elegyéhez adjuk és az elegy pH-ját 1735 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal 9—9,5-re állítjuk be. A vizes fázist elkülönítjük és az éteres fázishoz további 8000 ml étert adunk további olaj kinyerése érdekében. Az éterrel nem elegyíthető réteget elkülönítjük és a vizes fázissal egyesítjük. Ezután az éteres kivonatot 2x1000 ml vízzel mossuk, a mosófolyadékot a fenti víz/olaj-résszel egyesítjük és az elegy pH-értékét 12 n (550—650 ml) vizes hidrogénkJorid-oldattal 4,25-4,35 értékre állítjuk be. Az elegyet 3x2000 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített ecetsavetilészteres kivonatokat 2000 ml vízzel mossuk és 500 g vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárítószert szűréssel elkülönítjük és az oldószert 40°-on és 3 Hgmm nyomáson gondosan lepároljuk. A kapott olajat 4500 ml ecetsavetilészterben oldjuk és 309 g 28%-os éteres hidrogénkloridot adunk az oldathoz erőteljes keverés közben. Ezután 1500 ml dietilétert adunk az elegyhez és az egészet egy óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük és 2x500 ml ecetsavetilészterrel, valamint 3x1000 ml dietiléterrel mossuk. A nyers terméket 50°-on és 3 Hgmm nyomáson szárítjuk. Ez a termék körülbelül 65% kívánt l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on vegyületet tartalmaz, amely azonos a 12. példa szerinti termékkel, amit h.p.l.c. útján C,q fordított fázisú preparatív oszlop alkalmazásával natározunk meg. Oldószerként metanol, víz és ecetsav 75 : 25 : 0,02 arányú elegyét használjuk. A fenti nyers terméket 26900 ml diklórmetánban szuszpendáljuk és a szuszpenzióba hidrogénklorid-gázt vezetünk be egyenletes áramban. Körülbelül 40 perc múlva oldatot kapunk, ekkor a gáz bevezetését megszüntetjük. Az oldatot szűréssel megszabadítjuk az oldhatatlan anyag nyomaitól és 10750 ml dietílétert adunk a szürlethez. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 4x500 ml diklórmetánnal és 3x1000 ml dietiléterrel mossuk. Szárítás után tiszta terméket kapunk hidrokloridsó alakjában. Op. 175-178°. 1880 g fenti hidrokloridsóhoz 18000 ml dikiórntetánt adunk. A szuszpenziót ismét hidrogénkloridgázzal kezeljük oldat előállítása céljából. Az oldathoz 7200 ml dietilétert adunk, a kapott szuszpenziót 3 óra hosszat keverjük és. utána szűrjük. A szilárd anyagot 2x1000 ml diklórmetánnal és 2x1000 189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
