189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ezek gyógyászatban elfogadható sói. A „rövidszénláncű” megjelölés, amelyet az előzőekben és a következőkben szerves csoportokkal, illetve maradékokkal rendelkező vegyületekben alkalmazunk, legfeljebb 4 és elsősorban 1 vagy 2 szénatomos csoportokra vonatkozik. Valamely rövidszénla'ncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos, és például etil-, propil-, butil- vagy elsősorban metilcsoport. Valamely rövidszénláncű alkoxicsoport 1-4 szénatomos és például metoxi-, propoxi-, izopropoxivagy elsősorban etoxicsoport. A halogénatom megjelölés előnyösen klóratomra vonatkozik, de jelenthet brónv, fluor-, vagy jódatomot is. A találmány értelmében a dikarbonsavak egyik vagy mindkét karboxilcsoportja, azaz az olyan (ÍA) vagy (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben R® és R7 jelentése hidroxilcsoport, funkciós formában észterekként lehetnek jelen. Ezek a funkciós származékok előnyösen a mono- vagy bisz(rövidszénláncű)alkil-észterek, például a metil-, etil-, n- vagy izopropil-, butil- vagy benzil-észterek. Nagyon előnyös funkciós származékok az (1A) általános képletnek megfelelő monoészterek, például azok, amelyekben az R6 és R7 általános képletű csoportok egyike hidroxilcsoportot, a másika pedig rövidszénláncű alkoxicsoportot jelent. Gyógyászatban elfogadható sók előnyösen az (1) általános képletű vegyületek fém- vagy ammóniumsói, ahol R karboxilcsoport, vagy az olyan (1A) általános képletű vegyületek ilyen sói, ahol -CORg és/vagy -COR7 karboxilcsoport, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, vagy előnyösen könnyen kristályosodó ammóniumsók, amelyek ammóniából vagy szerves aminokból, így mono-, divagy tri-rövidszénláncú (alkil-, cikloalkü-, vagy hidroxialkilj-aminokból, rövidszénláncű alkiléndiaminokból vagy rövidszénláncű (hidroxialkil-, vagy araitól) -alkilammónium-bázisokból, például metilaminból, dietilaminból, diciklohexilaminból, trietanolaminból, trisz-(hidroximetil)-aminometánból vagy benziltrimetil-ammóniumhidroxidbói vezethetők le. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói előnyösen terápiásán elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók. Ilyen savak az erős ásványi savak, például a hidrogén-halogenidek, így a hidrogén-klorid vagy a hidrogén-bromid, a kénsav, foszforsav, salétromsav, alifás vagy aromás karbon-, vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, hidroximaleinsav, pirosszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-inino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy a ciklohexilszulfarninsav. Az (I) átaiános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek többek között az angiotenzin II leválasztására gátlóhatásban mutatkoznak meg. Ez a hatás annak az enzimnek a szelektív gátlása űtján keletkezik, amely az angiotenzínt átalakítja emlősöknél. Ezek a vegyületek ennélfogva olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek olyan enzim gátlására reagálnak, amely az angiotenzínt átalakítja emlősöknél és az embernél. Ezek a vegyületek elsősorban vérnyomáscsökkentő/magas vérnyomás-ellenes hatásokat mutatnak és befolyásolják a szívműködést. Ezek a tulajdonságok in vivo vagy in vitro állatkísérletekkel, különösen emlős állatokon, például patkányokon, macskákon, kutyákon vagy ezek izolált szervein végzett kísérletekkel bizonyíthatók. Ezek az állatok normotenzlvek vagy hipertenzivek lehetnek, például születésüknél fogva hipertenziv patkányok, vagy renalis eredetű hipertenziv patkányok vagy kutyák vagy olyan kutyák, amelyektől a nátriumot megvontuk. A vegyületeket a kísérleti állatoknak enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatinkapszulákban vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzióban, illetve vizes oldatokban adhatjuk be. Az alkalmazott adagok körülbelül 0,01 — 100 mg/kg, előnyösen 0,05-50 mg/kg, különösen pedig 0,1-25 mg/kg tartományban vannak naponta. Az in vivo vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül katéterrel, amelyet a kísérleti állat combi artériájába vezetünk be, vagy közvetve szfigmomanometriás úton patkányfarkon és egy átvivőkészülék segítségével állapítjuk meg. A vérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után egyaránt meghatározzuk ílgmm-ben. A magas vérnyomás elleni hatások spontán hipertenziv patkányokon bizonyíthatók a szisztolés vérnyomás közvetett mérésével. Nem-narkotizált patkányokat egyenként olyan ketrecbe rakunk, amelyek mozgásukat nem korlátozzák és a ketreceket gyengén fűtött teremben helyezzük el. Egy pulzusérzékelőt teszünk mindegyik patkány farkán elhelyezett felfújt tömítőgallérba. A tömitőgallér nyomását folyamatosan csökkentjük. A szisztolés nyomás annak a tömítőgallérban lévő nyomásnak felel meg, amelynél a pulzushullámok ismét jelentkeznek. A vérnyomás és a szívfrekvencia kontrolértékeinek a feljegyzése után a vizsgálandó vegyüie tekét perorálisan adjuk be az állatoknak naponta egyszer, négy egymást követő napon. További vérnyomásméréseket szokásosan 2,0, 4,0 és 23,5 órával végzünk mindegyik napi adag beadása után. Az értékeket azoknál a patkányoknál kapott értékekkel hasonlítjuk össze, amelyeket csupán vívőanyaggal kezeltünk. A találmány szemléltetésére az 1. példa szerinti „magasabb olvadáspontú l-karboximetil-3-/l-etoxikarbonii-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[1 ]benzazepin-2-on vegyület magas vérnyomás elleni hatását mutatjuk be: 3 mg/kg p. o. dózisnál a vérnyomás átlagosan 40 Hgmm-el csökken. A méréseket a beadás után 2 és 4 órával végezzük az utolsó két napon. A 12. példa szerinti S,S-enantiomer-vegyület 1 mg/kg adag perorális beadása esetén a vérnyomást 30 Hgmm-el csökkenti. Az (I) általános képletű vegyületek intravénás vagy orális beadásnál gátlóhatást mutatnak az angiotenzin I által okozott vérnyomásemelkedés ellen normotenziv patkányoknál is. Az angiotenzin I az említett átalakító enzim hatására erősen vérnyomásemelő angiotenzin Il-vé hidrolizálódik. Az említett enzim gátlása blokkolja az angiotenzin II képződését az angiotenzin I-ből. Ily módon az angiotenzin 189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
