189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nollal készített oldatát 0,5 g 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor felett hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a di-savat (cím szerinti vegyület) kapjuk, amely az A izomer. Op.: 256- 259°C. A vegyület azonos az 5. példa szerinti hidrolízis útján kapott vegyülettel. 9. példa l-Karboximetil-3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (a magasabb olvadáspontú izomer) 5.0 g l-benziloxikarboniImetil-3-/l-benziloxikarbonil-3-feniIpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on (a 7. példa B izomerje) 950 ml etanollal készített oldatát szénre felvitt palládium-katalizátor alkalmazása mellett hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a fent megnevezett di-savat (cím szerinti vegyület) kapjuk, amely a B izomer. Op.: 280-282°C. Azonos vegyületet kapunk az 1. példa szerinti vegyület (B izomer) vagy a 10. példa szerinti vegyület (B izomer) hidrolízisével. 10. példa 1 -Etoxíkarbonilmetil-3-/1 -etoxikarbonil-3- -fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 3.0 g 3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,-4,5-tetrahidro-lH-f l]benzazepin-2-on (6. példa) 10 ml száraz dimetilformamíddal készített oldatát 10 perc alatt keverés közben cseppenként hozzáadjuk 100 ml száraz dimetilformamíddal készített nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 0,36 g 60%-os ásványolajos szuszpenzióból kapunk 3x75 ml petroléterrel mosva) szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. Az elegyet 30 percig tovább keverjük, 1,4 g brómecetsav-etilészter 15 ml dinretilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet 48 óra hosszat 60°C- on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és az oldószert nagyvákuumban lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és 2x200 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 3,8 g sárga színű olajat kapunk, amelyet 120 g szilikagélen kromatografálunk, az eluálást 250 ml (1 : 1 arányú) toluol/ecetsavetilészter-elegygyel végezzük. Ily módon a termék A izomerjét kapjuk. További 250 ml oldószereleggyel való eluálás olajat ad, amely főként a termék B izomeijéből áll, de kis mennyiségű A izomert is tartalmaz, amelyet h.p.l.c. analitikai módszerrel (6. példa) határoztunk meg. Újabb 250 ml oldószereleggyel való eluálásnál szintén olajat kapunk, amely lényegében a tiszta B izomerből áll (lassabban vándorol). Ezt az anyagot 2S ml metanolban oldjuk és egyenértéknyi mennyiségű maleinsav hozzáadása útján metanolban a maleátsóvá alakítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot mctanol/éter-elegyből átkristályosítjuk, így az l-/etoxikarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on B izomerjét kapjuk maleátsóként, amely 114-116°C- on olvad. 11. példa l-Karboximetil-3-karboximetilamino-2,3,4,5--tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 4,8 g (0,01 mól) l-benziloxikarbonilmetiI-3- -benziloxikarbonilmetilamjno-2,,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 550 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 5%-os szénre felvitt — -palládium-katalizátor 0,85 g-nyi mennyisége jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Az elegyhez 300 ml vizet adunk, a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk és így a cím szerinti vegyületet (di-savat) kapjuk, amely 232—236°C-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 5.0 g (0,028 mól) 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 100 ml dimetilformamíddal készített oldatát keverés közben nitrogéngáz légkörben hozzáadjuk 400 ml dimetilformamíddal készült nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (amelyet 1,2 g 60%-os ásványolajos szuszpenzióból kaptunk 3x150 ml petroléterrel mosva), majd 10,9 g (0,031 mól) tetrabutilammónium-bromido^ keverünk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig 50°C-on tartjuk és utána 7,2 g (0,031 mól) brómecetsavbenzilészter 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 18 óra hosszat 50°C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és a dimetilformamidot nagyvákuumban lepároljuk. A maradékot 500 ml (1 : 1 arányú) toluol/diklórmetáneleggyel elkeverjük a szervetlen sók kicsapása végett. Szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml szilikagélen kromatografáljuk és 0—15% ecetsavetilésztert tartalmazó toluollal eluáljuk. Ily módon az l-benziloxikarbonilmetil-3-benziloxikarbonilmetilamino-2,3,4,5 -tetrahidro- lH-[ 1 jbenzaze pin-2 -on vegyületet kapjuk első frakcióként. A további eluálással a 3-benziloxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op.: 124—127°C. Ezután a 3-amino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4- -5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyülethez jutunk (1. példa) 12. példa 1 -Karboximetil-3S-/1 S-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on A 3/S/-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro -1 H-[ 1 ]benzazepin-2-ónból benzilpiroszőlősav-etilészterrel nátriumcianobórhidríd jelenlétében való kezeléssel (ahogy az 1. példában a racém vegyületre leírtuk) és tisztítással a l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l] -benzazepin-2-on vegyületet állítjuk elő a következő módon: 2.1 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 14,0 g 3/S/-amino -1 -e toxikarbonilme til-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on 150 ml metanollal készített oldatához és az oldatot 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert 189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
