189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 628' lepároljuk, a maradékot gondosan szárítjuk és éterrel feliszapoljuk. Ily módon a 3/S/-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[ 1 ]benzazepin-2-on-nátriumsót kapjuk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk. 12,9 g fenti nátriumsó és 31 g benzilpiroszőlősav-etilészter 100 ml ecetsav és 75 ml metanol elegyével készített oldatát száraz nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Ezután 3,8 g nátriumcianobórhidríd 30 ml metanollal készített oldatát 4 óra alatt hozzáadjuk az oldathoz. Az egyesi-' tett oldatokat éjszakán át szobahőmérsékleten kever' jük és cseppenként 10 ml tömény vizes hidrogénklo rid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk 40Q ml víz és 100 ml éter között és a pH-t 40%-os nátriumhidroxid-oldattal 9,3-ra állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és az éteres oldatot elöntjük. A vizes réteg pH-ját tömény vizes hidrogénklorid-oldattal 4,3- ra állítjuk be és 3x100 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 150 ml metilénkloridban oldjuk és 5 percig hidrogénklorid-gázt vezetünk keresztül az oldaton. Az oldószert lepároljuk és a kapott habot 100 ml metiletilketonban oldjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 95 : 5 arányú diasztereoizomer elegyet kapunk, az összetétel h.p.l.c. módszerrel határoztuk meg. A terméket (10 :1 arányú) 3-pentanon/-elegyből átkristályosítjuk. így az l-karboximetil-3/S/-l/S/-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk. Op.: 188—190ÖC. [a]p = -141,0° (c = 0,9 etanolban), az (IC) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben CnH2n etiléncsoport, Ré etoxicsoport, R7 hidroxilcsoport és Rg fenilcsoport. 0,035 g előbb megnevezett hidroklorid és 0,5 ml propilénoxid 4 ml etanollal készített oldatát nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten éjszakái át kévé íj ük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml étert adunk és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon az l-karboximetil-3S-/lS-etoxikarbonil-3- -fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lII-[l jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 148—149°C-on olvad. [ajj) =-159° (c= 1,2 etanolban). Az optikailag aktív kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) 0,4 g 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2,5-dion (amelyet L-kinureninből állítunk elő az Australian J. Chemistry, Vol, 33, 633-640, 1980 irodalomban ismertetett módon) és 0,23 g brómecetsav-etilészter 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 0°C-on száraz nitrogéngáz légkörben keverjük. Az elegyhez adagokban hozzáadunk 0,254 g kálium-terc-butoxidot és az egészet 1 óra hosszat 0°C-on állni hagyjuk, majd további 0,23 g brómecetsav-etilésztert adunk hozzá és 0°C-on további egy óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és 2x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sárga színű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éter/petroléter (forrpont 30-60°) eleggyel eldörzsölünk, így a 3/S/-terc-butilkarbonilamino-1-etoxikarbonilmetil-2,3,4- -5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2,5-diont kapjuk, 5 amelynek az olvadáspontja 86—88°. [qlp = -203° (c = 1, dimetilformamidban). 0,14 g 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-l-etoxikarbonilme til-2,3,4,5 -te trahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2,5 - -dión és 7 mg nátriumbórhidrid 10 ml etanollal készített oldatát 18 óra hosszat szobahőmérsékleten kever- 10 jük. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 25 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 2x20ml 2n hidrogénklorid-oldattal és 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyo.. c máson lepároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-3-etoxikarbonilmetíl-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-[l ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 167-169,5°on olvad. [a]p).= -193° (c=0,52 dimetilformamidban). 20 Ezt a vegyületet a benzazepin-2,5-dion-származékok katalitikus hidrogénezésével is előállítjuk platinakatalizátor jelenlétében, etanolban. 0,076 g 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-l-etoxi-karbonilmetil-5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on, 0,064 g diciklohexilkarbodiimid és 25 7 mg réz-I-klorid elegyét nitrogéngáz légkörben 60°C-on melegítjük 32 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni. A maradékot 50 ml metilénkloridban oldjuk és előbb' 2x15 ml hígított ammóniumhidroxid-oldattal és utána 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a kívánt adduktum és a felesleges diciklohexilkarbodiimid elegyét kapjuk. Ez utóbbi elegy 0,100 g-nyi mennyiségét 40 ml ecetsavetilészterben oldjuk és az oldatot nyomásálló edénybe tesszük. Ezután 10%-os - szénre felvitt - 35 palládium-katalizátort adunk hozzá 0,010 g mennyiségben és az elegyet 16 óra hosszat 40°-on és 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk és az éteres oldatot bepároljuk. Ily módon a 3/S/-terc-butoxikarbonilamino-l- 40 -etoxikarboniletil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. Op.: 115-116,5°. [ah-, = —182° (c = 2,6 dimetilformamidban). d) 12,6 g borkősavat és 22 g racém 3-amino-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4-tetrahidro-1 H-[i jbenzaze pin-2 - 45 -on vegyületet feloldunk 200 ml forró etanolban. Az oldatot lehűtjük és éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és 200—200 ml etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon a 3/S/-amino-l-etoxikarbonilmetil-2,3- CQ 4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on-tartarátsót ou kapjuk. A sót 100 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját higított ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be és 2x50 ml metilénkloridda! extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 75 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így a 3/S/-amino- 55 -1-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 104— 106°-on olvad. [ajj-, = -285,5° (c = 0,99 etanolban). c) 0,225 g (a) pont szerinti) 3/S/-terc-butiloxikarbonilamino-1 -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro- 60 -1H-[1 jbenzaze pin-2-on 3 ml ecetsavetilészterrel ké-16
