189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány gyógyászati hatású 3-amino[l ]benzazepin-2-on-l-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány alapja az a felismerés, hogy bizonyos helyettesített 3-amino[l jbenzazepin-2-on-l-aíkánkarbonsavak és ezek származékai nagyon hatásos inhibitorok, amelyek az angiotenzin-átalakító enzimet (ACE) gátolják. Ezek a tulajdonságok a 3-amino[l]-benzazepin-2-ont különösen értékessé teszik egyedüli vagy kombinált beadásra emlősöknek, például olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek az angiotenzin-átalakító enzim gátlására reagálnak. Ilyenek például a keringési zavarok, így a magas vérnyomás, és a szívrendellenességek, így a vértolulás által előidézett szívelégtelenségek. A találmány tárgya tehát eljárás olyan új 3-amino-[1 ]benzazepin-2-on-l-alkánkarbonsavak és származékaik előállítására, amelyek az angiotenzin-átalakító enzim értékes inhibitorai. A találmány kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (1) általános képletű új, találmány szerinti helyettesített 3-amino[l ]benzazepin-2-on-l -alkánkarbonsav-származékok képletében. RA jelentése (a) általános képletű csoport és RÍ jelentése (b) általános képletű csoport, Dahol R0 jelentése az (a) általános képletű csoportban -COR6 általános képletű csoport, és Rq jelentése a (b) általános képletű csoportban -COR7 általános képletű csoport, R6 és R7 jelentése függetlenül egymástól hidroxil-, rövídszénláncú alkoxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy fenil-(rövidszénláncújalkíl-csoport, Rj hidrogénatom vagy rövídszénláncú alkilcsoport, és R3 és R4 jelentése 7- és 8-helyzetben egymástól függetlenül hidrogénatom, rövídszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom, X jelentése két hidrogénatom vagy egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport, és a karbociklusos gyűrű telített is lehet. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek sói és sztereoizomeijei. Az R funkcionálisan átalakított karboxilcsoport például ászterezett karboxilcsoport. Az R szubsztituensek egyike vagy mindkettő, amelyeket a -COR6 általános képletű csoport képvisel az R. általános képletű csoportban és -COR7 általános Képletű csoport az Rn általános képletű csoportban, egymástól függetlenin karboxilcsoportot vagy észterezett karboxilcsoportot jelentenek. Az (1) általános képletű vegyületek sói olyan vegyületekből származtathatók le, amelyek sóképzŐ tulajdonságokkal rendelkeznek, és előnyösen gyógyászatban elfogadható sók. Ha valamelyik R szubsztituens karboxilcsoportot jelent, akkor a -COk6 általános képletű csoportban (az szubsztituensben) R6 jelentése hidroxilcsopon vagy a -COR7 csoportban (az Rg szubsztituensben) R7 jelentése hidroxilcsoport. Valamely R(> észterezett karboxilcsoportot a-COR6 részképlet (az RA szubsztituensben) vagy a -COR7 részképlet (az Rg szubsztituensben) szemléltet, ahol az R6 és R7 csoportok egyike vagy mindkettő rövídszénláncú alkoxicsoportot, fenilcsoporttal helyettesített rövídszénláncú alkoxicsoportot, például benzil-oxl-csoportot jelent. Különösen értékesek azok az (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, fenil-(rövidszénlánc)-alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövídszénláncú alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 7-helyzetben hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom, X jelentése hidroxilcsoport és egy hidrogénatom vagy ké( hidrogénatom, Ré és R7 függetlenül egymástól lüdroxílcsoport, rövídszénláncú alkoxicsoport, egy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói. Mindenek előtt értékesek azok az (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, fenil-(metil-, etil-, propil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 és R4 jelentése 7- és 8-helyzetben hidrogénatom, metoxicsoport vagy klóratom, X jelentése hidroxilcsoport és hidrogénatom vagy két hidrogénatom, R6 és R7 jelentése függetlenül egymástól karboxil-, etoxi-, metoxi-, benzil-oxi-csoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói. Rendkívül értékesek az (IB) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1,2,3 vagy 4, RB jelentése fenilcsoport, R6 és R7 jelentése függetlenül egymástól hidroxíícsoport, rövídszénláncú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói. Különösen értékesek azok az (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben etiléncsoportot képvisel, Rg jelentése fenilcsoport, R6 és R7 jelentése függetlenül egymástól hidroxilcsoport vagy rövídszénláncú alkoxicsoport, vagy ezek gyógyászatban elfogadható sói. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomeijeinek az előállítása is Racemátot kapunk akkor, ha például az (IA) általános képletben az Rj és R2 közül legalább az egyik nem hidrogénatom és/vagy X jelentése hidrogénatom és lüdroxílcsoport. Ezeknek a racemátoknak egyes enantiomerjeit szintén előállíthatjuk. Ezeknek az izomereknek meghatározott jellegzetes képviselői előnyös inhibitorai az angiotenzin-átalakító enzimek. Különösen értékesek az (IC) általános képletű vegyületek, e képletben (S) a kiralitást jelenti, n értéke 1,2,3 vagy 4, R8 jelentése fenilcsoport, Ré és R7 jelentése függetlenül egymástól hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, vagy 189 628 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
