189620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-dihidroindol dimerek 1-formil származékainak előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás indol-dihidroindol dimerek 1-formil analógjai előállítására, amelyek állati, rosszindulatú daganatok kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya eljárás a megfelelő indol-dihidro-indo! dimerek egy vagy több 1-formil analógjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a nem elválasztott, Vinca rosa leveleiből extrakcióval kinyert dimer Indok-dihidroindol alkaloidok tetrahidrofurános (THF) oldatát —80 és —50 °C közötti hőmérsékleten vizes kromát-kénsav oldattal kezeljük mindaddig, amíg lényegében valamennyi kezdetben jelenlévő 1- -metil sösszetevő 1-formil származékká alakul át; majd a megfelelő 1-formil összetevőket izoláljuk. Jelenleg négy módszer ismert vinblasztin (VLB) vinkrisztinné (VCR) történő átalakítására. Ezek az alábbiak: enzimatikus oxidáció peroxidáz enzim és hidrogénperoxid segítségével (Gorman-3.354.163 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), hangyasavban, szobahőmérsékleten, molekuláris oxigénnel végrehajtott katalitikus oxidáció, (Derwant Abstract 33812Y/19, az 521.845. számú Szovjetunió-beli szabadalmi leírás alapján), VLB-szulfát oxidációja jégecet és aceton elegyében, —60 °C-on krómoxiddal, (3.899.943. számú Ameri kai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), VLB oxidációja tetrahidrofuránban, -50 °C alatti hömér iékleten vizes kromát-kénsav oldattal, (Európai Szabadalmi Hivatal 0.037.290. számú közzététele). Az utóbbi két eljárás alkalmas 1-formil-leurozidin előállítására. A krómsav-aceton — ecetsav segítségével —60 C on végrehajtott oxidáció nem hátrány nélküli eljárás. Ipari méretekben az alacsony reakcióhőmérséklet fenntartása nehéz, a magasabb hőmérséklet pedig a nem kívánatos melléktermékek mennyiségének növekedését okozza. Ezen túlmenően Barnett és munkatársai a 4.110.330. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban azt találták, hogy a VLB-vinkrisztin átalakítás során a VLB még —60 °C-on is reagál az oxidáció körülményei között C—5' helyzetben acetonnal és 5'-acetonil-vinkrisztin, valamint hasonló termékek keletkeznek. Hasonló 5'-helyzetű szubsztitúció történik a leurozin, illetve a 4'-dezoxi-leurozin hasonló oxidáló rendszerrel végzett oxidációja során. Ezek a nem kívánatos 5'-VCR származékok, amelyek a VLB-szulfát acetonban végzett krómsavas oxidációja során keletkeznek nagy hátrányt jelentenek a módszer VLB-ból vinkrisztin gyártásra való ipari felhasználása szempontjából. Az 5'-acetonitril vegyületek természetesen kromatográfia segítségével elválaszthatók a vinkrisztintől, de ez egyben a kívánt vinkrisztin termékbeli veszteséget is jelent. Ezen túlmenően az oxidáció folyamán jelentős mennyiségű N- dezformil-vinkrisztin is keletkezik, amelyet újra kell formilezni ahhoz, hogy a vinkrisztin hozam maximális legyen. Az újraformilezés egy további drága eljárás. Különösen a vinkrisztin szempontjából a találmány szerinti eljárás csak egy alkaloid elválasztási lépést igényel, amelyet az oxidációs lépés után kell végrehajtani, míg a szokásos eljárásban mind a vinkrisztint, mind pedig a VLB-t izolálni kell a VRA-ból, ezután a VLB-t vinkrisztinné oxidáljuk, majd a vinkrisztint izolálják a reakcióelegytől. Á szokásos reformilezési eljárás ugyancsak szükséges, hogy valamennyi, a VRA-ban eredetileg jelenlevő dezformil származékot és/vagy az oxidáció során képződő dezformil származékot a megfelelő N-formll származékká alakítsák. A találmány szerinti eljárásban szubsztrátként a nyers alkaloid keveréket használjuk, ez kevesebb műveletet, valamint a levél állapottól a termékig kevesebb időt igényel, mint a szokásos oxidációs eljárás. A találmány szerinti eljárás, amely kromát-kénsav oxidáló ágenst alkalmas tetrahidrofurános '(THF) oldatban, —60 °C hőmérsékleten különösen előnyös a nyers dimer alkaloidkeverék (VRA) oxidációjára, jelentős mennyiségű vinkrisztin és formil-leurozin előállítását teszi lehetővé kevesebb művelet, mintavétel és recirkuláció alkalmazásával, rövidebb időigény mellett. Ezeket az előnyöket a krómdioxid-aceton-ecetsav segítségével végrehajtott eljárással szemben a próbagyártások során bizonyítottuk a VLB vinkrisztinné való átalakítása során. A (II) általános képlet jelentése VLB,amennyiben R jelentése acetoxicsoport, R1 jelentése hidroxicsoport, R2 jelentése etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport és ez vinkrisztinné oxidálható (amennyiben R jelentése acetoxicsoport, R1 jelentése hidroxicsoport, R2 jelentése éti lesöpört, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése formilcsoport). A találmány szerinti eljárás alkalmas a leurozidin (R jelentése acetoxicsoport, R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése hidroxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport) Tformil-1- -dezmetil-leurozidinné (R, R1 , R2 és R3 jelentése a fent megadott, R4 jelentése forrni lesöpört), 4!-dezoxi VLB (R1 jelentése és R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etilcsoport, R jelentése acetoxicsoport, R4 jelentése metilcsoport) 4'-dezoxi-vinkrisztinné (R1 és R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etilcsoport, R4 jelentése formilcsoport), 4'xfezoxi-leurozidin (R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése etilcsoport, R jelentése acetoxicsoport, R4 jelentése formilcsoport), 1 -formil-4'-dezoxi-1 -dezmetil-leurozidinné), R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése etilcsoport, R jelentése acetoxicsoport, R4 jelentése formilcsoport), leurozin (R1 jelentése etilcsoport, R jelentése acetoxicsoport, R2 és R3, valamint egy hidrogénatom jelentése egy a-epoxiesoport, R4 jelentése metilcsoport), formil-leurozinné és 4 -dezacetil-VLB (R és R1 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport), 4-dezacetil-vinkrisztinné történő oxidációjára. Ezeknek az 1-formil vegyületeknek a megnevezésére, amelyeknek nincs más triviális neve, a továbbiakban az ,,1-dezmetil'' nevet, mint beleértetett elhagyjuk, hiszen amennyiben az NT helyzetben formilcsoport van jelen, a metilcsoport szükségszerűen nem lehet jelen. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R1 és R2 közül az egyik hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és a másik etilcsoport, és R3 hidrogénatom, vagy R2 és R3 együttesen a-epoxi-csoportot alkotnak és R1 etilcsoport, továbbá R hidrogénatom vagy acetilcsoport. Úgy járunk el, hogy a Vinca rosea leveléből extrakcióval kinyert, nem-elválasztott (III) általános képletű indol-dihidroindol-származékokat tartalmazó elegy — ahol R, R1, R2 és R3 a fenti — tetrahidro-furánnal készített oldatát -80 és —50 °C közötti hőmérsékle-189.620 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
