189609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású új purin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 609 2 dúl. Hűtés után a csapadékot kiszűrjük, így 9-/(2- -benzoil-oxi-1-benzoil-oxi-metil-etoxi)-metil/-2,6-diainino-purinhoz jutunk, melynek NMR színképe megfelelő. E szilárd anyagot a lehető legkisebb mennyiségű metanolban oldjuk, és egyenlő térfogatú 40%-os vizes metil-amin oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten addig keveijük, amíg a VRK vizsgálat (szilikagélen, futtatószer 40% metanolt tartalmazó diklór-metán) azt mutatja, hogy a hidrolízis teljes. Ekkor az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etauol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Így 9-/(2-hidroxi-l-hidroxi-meti1-etoxi)-metil/-2,6- -diamino-purinhoz jutunk, op.: 182—184X‘, 1H-NMR színképe és elemanalízise megfelelő. Kitermelés: 62%. 5. példa 2,6-Diamino-9 /(2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil)-9H-purin előállítása 33,6 g (0,2 mól) 2,6-diamino-purin-hidrátot 400 ml xilolban refluxfeltét alatt forralunk, és közben egy Dean-Stark csapdával az eltávozó vízgőzöket felfogjuk. Ezután 63,84 g (0,625 mól) ecetsavanhidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet úgy melegítjük tovább, hogy ecetsav és xilol keveréke desztilláljon le (párahőmérséklet 115°C). Ezután, 4 órás reakcióidő elteltével, a hőmérsékletet 125°C-ra emeljük. Az elegyhez 0,95 g (0,005 mól) p-toluol-szulfonsav-hidrátot és 74,47 g (0,3 mól) 2-0-(acetoxi-metil)-l,3-bisz(0-acetil)-glicerint adunk, és a reakcióelegyet úgy melegítjük tovább, hogy I25°C hőmérsékleten xilol és ecetsav elegye desztilláljon át. A desztillációs hőmérsékletet 3 órás reakcióidő elteltével 135°C-ra növeljük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot acetonnal alaposan átdolgozva kapjuk a nyersterméket, ezt etanolból átkristályosítva analitikaiig tiszta köztitermékként jutunk a 2,6-diace tamido-9-/(2-acetoxi-l-acetoxi-metil-etoxi)-metil/-purinhoz. E szilárd terméket metanolban oldjuk, és egyenlő térfogatú 40%-os vizes metil-amin oldattal 15 percen át vízfürdőn melegítjük. Vákuumban való lepárlás és a lepárlási maradék etanolból való átkristályosítása után kapjuk a 2,6-diamino-9-/(2- -hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil/-9H-purint. Kitermelés: 70%. 6. példa a) 9-/(2-Hidroxi-l -hidroxi-metil-etoxi)-metil/-2- -klór-adenin előállítása 2,0 g (4 mmól) 9-/(2-benzoil-oxi-l-benzoil-oxi-metil-etoxi)-metil)-2,6-diklór-purin és 65 ml telített metanolos ammóniumoldat elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át 85°C hőmérsékleten tartjuk, utána az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot kétszer átkristályosítjuk etanolból. Így analitikaiig tiszta címbeli vegyülethez jutunk. b) 9-|(2-Hidroxi-l -hidroxi-metil-etoxi)-metil/-2-klór-6 hidroxi-purin előállítása 500 mg (1,83 mmól) a) lépésben készült tennék és 10 ml ecetsav oldatához 45 perc alatt 0,63 g (9,15 mmól) nátriuin-nitritct adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot előbb vízből, majd etanolból átkristályosítjuk. így a b) lépés analitikaiig tiszta, címbeli termékéhez jutunk. c) 9-/(2-Hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-guanin előállítása 0,274 g (1 mmól) b) lépésben készült termék és 60 ml telített metanolos ammóniaoldat elegyét bombacsőben 25 órán át 120°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és vízből kétszer átkristályosítjuk. így a c) lépés analitikaiig tiszta, címbeli termékéhez jutunk, op.: 220 - 222°C. Kitermelés: 72%. 7. példa a) 5-Benzil-oxi-l,3-dioxan-2-on előállítása 182 g (1 mól) 2-0 benzil-glicerin (G. Chittenden, Carbohydrate Research 91, 85 (1081), 128 ml 2,6- -lutidin (1,1 mól) és 550 (1,1 mól) 20%-os toluolos foszgénoldat elegyét 2 napon át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot frakcionált desztillációval tisztítjuk, így 157 g (75 g hozam) címbeli vegyülethez jutunk. b) 5-Hidroxi-l ,3-dionxan-2-on előállítása 177 g (0,85 mól) a) lépésben készült termék és 100 ml 1 : 1 térfogatarányú tetrahidrofurán-etanol keverék oldatát 16 g 5%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük atmoszféranyomáson, amíg az elméleti mennyiségű hidrogén elnyelődik. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletet celiten átvezetjük és vákuumban bepároljuk. így a b) lépés címbeli termékét 9,5 g (80%) hozammal kapjuk. c) 5,5-Metilén-dioxi-bisz(l ,3-dioxán-2-on) előállítása 59 g (0,5 mól) b) lépésben készült termék, 45 g (0,5 mól) paraformaldehid, 24 ml bór-trifluorid-éterét és 80 ml száraz tetrahidrofurán elegyét 30 g 3A típusú molekulaszita jelenlétében 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot éterben oldjuk és kétszer extraháljuk 5%-os vizes nátrium-(hidrogén-karbonát) oldattal, majd kétszer vízzel. Az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletet bepárolva jutunk a c) lépés címbeli termékéhez. d) (2-Oxo-l ,3-dioxán-5-il)-oxi-metiI-acetát előállítása 100 ml ecetsavanhidrid és 0,3 ml tömény kénsav Ö°C-ra hűtött elegyéhez 100,4 g (0,33 mól) c) lépés ben készült terméket adagolunk, s közben a belső hőmérsékletet 0°C és 5°C között tartjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, utána 600 ml jeges vízbe öntjük és háromszor extraháljuk egyenlő térfogatú tisztított éterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. így a d) lépés címbeli termékéhez jutunk. e) 2-Acetamido-l ,9-dihidro-9-/(2-oxo-l ,3-dioxan-5-il)-oxi-metil/-purin-6-on előállítása 6,53 g (27,8 mmól) diacetil-gupnin, 0,217 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát, 9,16 g (48,2 mmól) d) lépésben készült termék és 60 ml száraz xilol elegyét 18 órán át refluxfeltét alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradé kot szilikagélen oszlop-kromatográfiával tisztítjuk. A 9-izomer eluálásához 10% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. Metanolból való átkristályosítással jutunk az e) lépés címbeli termékéhez, Hozam: 5,4 g (60%), 0 9-/(2-Hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil/-guanin előállítása 0.63 g (1,96 mól) e) lépésben készült termék és 30 ml 40%-os vizes metil-amin oldat elegyét vízfürdőn fél órán át melegítjük, majd vákuumban bepárol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
