189609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású új purin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 609 2 juk. A maradékot vízből átkristályosítva jutunk az f) lépés címbeli termékéhez. Kitermelés: 60%. 8. példa 2-{9-guanil-metoxi)-l ,3-propándiil-dipropionát 2,0 g 9-[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi-metil]-guanin, 10 ml propionsav-anhidrid, 4-dimetil-amino-piridin (96 mg), 1,0 ml vízmentes piridin és 160 ml vízmentes dimetil-formainid oldatát szobahőmérsékleten kevertük 3 napon keresztül. A kapott oldatot vákuumban bepároltuk, a kapott maradékot etil-acetáttal dörzsöltük el. A szilárd anyagot 100%-os etanolból kristályosítottuk át, így 0,98 g (34%) címszerinti vegyületet kaptunk. O.p.: 178-180°C. 9. példa 9-[[[ 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etilJ-tio]-metilj-guanin előállítása A. 2-{benziloxi)-l [benziloxj)-metil]-etil~p-toluolszulfonűt előállítása Tisztított p-toluolszulfonil-kloridot (10,5 g 54,8 millimól) adtunk 1,3-dibenziloxi-2-propanol (10,5 g 54,8 millimól) adtunk l,3-dibenziloxj-2-propanol (14,8 g, 54,3 millimól) és vízmentes piridin (75 ml) CrC hőmérsékletre lehűtött oldatához. A reakcióelegyet 66 órán keresztül 2°C hőmérsékleten állni hagytuk, az oldatot dekantáltuk a kapott szilárd anyagról, és 400 ml jeges vízbe öntöttük. Az oldatot kétszer 300 ml éterrel exöaháltuk, az egyesített éteres extraktumokat hideg 1 n sósavval kétszer (125 ml, kétszer 250 ml) mostuk. A szerves fázist megszárítottuk (100 g vízmentes nátrium-szulfát, 10 g vízmentes kalium-karbonát), és vákuumban forgó bepárlóban bepároltuk szobahőmérsékleten, így 19,4 g (8,4%) címszerinti vegyületet kaptunk olaj formájában. Az NMR vizsgálat a feltételezett szerkezetet igazolta. B. S-[2-(benziloxi-l -[(benziloxi)-metil]-etil]-tioacetát előállítása Kálium-tioacetát (20,7 g, 181 millimól), 2-(benziloxi)-l-l(benziloxi)-ineti]]-etil-p-toluol szulfonát (19,3 g, 45,2 millimól) és vízmentes dimetil-formamid (100 ml) oldatát 80°C hőmérsékleten 18 órán keresztül kevertük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 100 ml jeges vízbe öntöttük. A kapott elegyet hatszor 550 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat két részre osztottuk, és mindegyiket kétszer 300 ml vízzel mostuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. A szárított oldatokat 40—50°C hőmérsékleten vákuumban bepároltuk nitrogén gázáram alatt. A maradék sötét olajat hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyében (250 ml) oldottuk fel, és hexánnal nedvesített szilikagél oszlopra (40-63. E. Merck No. 9385) (7,5 x 18 cm) vittük fel. Az. oszlopot flash kromatográfiásan eluáltuk 1,5 x 1 hexánnal majd hexán és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével, úgy, hogy 50-100 ml-es frakciókat fogtunk fel. A megfelelő frakciókat egyesítettük és vákuumban forgó bepárlóban bepároltuk. így 61% (9,16 g) címszerinti vegyületet kaptunk. Az NMR és ÍR spektrumok a feltételezett szerkezetet igazolták. C. 1 3-bisz(benziloxi)-2-propántiol előállítása 50 ml 20%-os vizes kálium-hidroxid és 50 ml etanol valamint 9,00 g (27 millimól) S-[2-(benziloxi)-l-[benziloxi)-metilj-etil]-tioacetát elegyét keverés közben refluxfeltét alatt forraltuk 45 percig nitrogén atmoszféra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és a pH-t 6-ra állítottuk be ecetsav segítségével. Az oldathoz 200 ml vizet és 300 ml étert öntöttünk, és a vizes fázist további négyszer 300 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 600 ml vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A szárított éteres oldatot 40-50°C hőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt szárazra pároltuk, így 6,68 g (85%) olajat kaptunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva két foltot eredményezett. Az NMR vizsgálat szerint a kapott olaj 45%-a a címszerinti vegyület volt. D. 1,3-bisz(benziloxi)-2-lklór-metil)-tiopropán előállítása A fenti 1,3-bisz(benziloxi)-2-propán-tiolt (az elegy 45%-a, 6,60 g, 10,3 millimól), paraformaldehid (0,687 g, 7,63 millimól) és vízmentes 1,2-diklór-etán (60 ml) elegyét 0°C hőmérsékleten forraltuk jeges-sós fürdőn. A reakcióelegybe 1 órán keresztül sósavgázt buborékoltattunk, majd kalciinn-kloridot adtunk hozzá a maradék víz megkötése céljából. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet leszűrtük, és kalcium-kloridot 1,2-diklór-etánnal mostuk. A szürletet vákuumban forgó bepárlóban pároltuk be, így 7,46 g olajat kaptunk. Az olajat vékonyrétegkromatográfiásan futtatva két fő foltot kaptunk. Az elegy NMR spektruma azonos volt az 1,3-bisz(benziloxi)-2-[(klór-metil)-lio]-propán spektrumával, mely vegyület a keverék 60%-át alkotta. E. 9-[!!2-(benziloxi)-l-[benziloxi)-metil]-etil]-tio]-gua-nin előállítása Guanin (1,67 g, 11,1 millimól), ammónium-szulfát (1,22 g 9,21 millimól) és hexametil-diszilazán (100 ml) elegyét refluxfeltét alatt forraltuk keverés közben 66 órán át nitrogénatmoszféra alatt. A tiszta oldatot forgó bepárlón vákuumban bepároltuk, és az olajhoz kétszer 100 ml toluolt adtunk, madj a toluolos oldatokat ismét bepároltuk. A színtelen olajat 40 ml toluolba öntöttük, és az oldathoz 10 ml toluolban oldott 4,48 g (13,3 millimól) (az előző lépésből származó) nyers l,3-bisz(benziIoxi)-2-[(klór-metil)-tio]-propánt adtunk. A reakcióelegyet keverés közben refluxfeltét alatt 18 órán keresztül forraltuk. A reakcióelegyet forgó bepárlóban vákuumban bepároltuk, 150 ml etanolt adtunk a reakcióelegyhez, majd az oldatot fél órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk. A lehűtött elegyet leszűrtük (1. szürlet), majd a barna szilárd anyagot kétszer 200 ml forró metanollal digeráltuk. Az egyesített inetanolos oldatokat szárazra pároltuk. A szilárd maradékhoz ötször 200 ml forró etil-acetátot adtunk, és minden egyes adagot leszűrtünk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat szilikagél-oszlopra (5 cm x 18 cm) vittük fel. Az oszlopot metanol/etil-acetát 1 : 4 térfogatarányű elegyével eluáltuk és 50-100 ml-es frakciókat gyűjtöttünk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és forgó bepárló készülékben vákuum alatt bepároltuk. így a címszerinti vegyület és a 7-izomer keverékét kaptuk (1,53 g). Az 1. sz. szürletet vákuumban bepároltuk. A kapott maradékhoz 30 ml dimetil-formamidot adtunk, és a kapott fehér anyagot leszűrtük. A dimetil-formamidos szürletet ’00 ml vízhez öntöttük és kétszer 150 ml étSíieí és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat eredeti térfogatuk felére pároltuk be és a kapott szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 9
