189607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heteroariloxipropanolaminok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 607 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű heteroariloxipropanolaminok, ezek farmakológiailag elviselhető sói, valamint e vegyületeket mint hatóanyagot tartalmazó - szív - és érrendszeri betegségek leküzdésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A Német Szövetségi Köztársaság-beli 2 819 629. és 2 844 497. sz. nyilvánosságrahozatali iratokból ismert hasonló szerkezetű vegyületekkel szemben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek meglepően jobb hatással rendelkeznek. A találmány szerint előállított új vegyületek (I) általános képletében A jelentése biciklikus kondenzált heteroaromás csoport, amely egy benzolgyűrűből és egy öttagú, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó vagy egy hattagú, 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrűből áll, ahol a heterogyűrű részben telítetlen lehet, vagy karbazolil- vagy benztiadíazolil-csoport, amely csoportok mindegyike a benzolgyűrűn keresztül kapcsolódik a propanoloxi-csoporthoz, X jelentése 2-5 szénatomos, egyenes, vagy elágazó láncú alkiléncsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3> R4 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, formilcsoportot, cíanocsoportot, hidroximetilcsoportot, 2-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot, vagy két vegyértékkel kapcsolódó oxigénatomot jelent és Rí, R7 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, nitrocsoportot, aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent vagy Ré és R7 együtt, adott esetben telítetlen trimetiléncsoportot képvisel. Minthogy ezek az (I) általános képletű vegyületek asszimetriás szénatom(ok)kal rendelkeznek, a találmány tárgyához tartozik e vegyületek optikailag aktív alakjainak és ezek racém elegyeinek előállítása. Az A jelentésében a biciklusos kondenzált heteroaromás csoport lehet például in dol-, izoindol-, benztriazol-, indazol-, kinoxalin-, kinazolin-, cinnolin-, karbazol-, benztiadiazol-, benzimidazol-csoport, előnyösen indol-, benzimidazol-, indazol-, benztriazol-, karbazolcsoport, a részletesen hidrogénezett heteroaromás csoport pedig lehet például indolin-., izoindolin-, előnyösen indolincsoport. Az (I) és (II) általános képletekben az R3 és R4 szubsztituensek és A gyűrű közötti szaggatott vonalak mindig a második vegyértékkötést jelölik, abban az esetben, ha R3 és R4 jelentése két vegyértékkel kapcsolódó oxigénatom. Az Rí, R3, R4, R6 vagy R7 szubsztituensek jelentésében az alkilcsoport vagy az alkoxikarbonilcsoport, alkoxicsoport, vagy az alkiltiocsoport alkil-része egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butik, izobutik, szék-butik, vagy terc-butil-csoport. Különösen előnyös a metil- és etilcsoport. Az X szubsztituens. alkiléncsoportja előnyösen 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkiléncsoportot jelent. Különösen előnyös az etilén- és trimetiléncsoport. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, különösen fluor-, klór-, vagy brómatomot értünk. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű - ahol A, R3 és FL, jelentése a fenti, R' jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, Y jelentése reakcióképes csoport vagy R' és Y együttes jelentése egy vegyértékvonal — vegyületet valamely (III) általános képletű — ahol X, R1( R$ és R7 jelentése a fenti - vegyülettel reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő R' védőcsoportot hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk vagy b) valamely (VIII) általános kélletű — ahol Rt, R3, F^, R6 és R7, valamint X jelentése a fenti és U jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport - diaminszármazékot acetiléndikarbonsawal, illetve acetilidéndikarbonsavészterrel kinoxazolinná, salétromsavval, illetve szerves salétromossavészterrel benztriazollá, hangyasavval benzimidazollá, vagy szénsavszármazékkal benzimidazolinonná alakítunk át, majd kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületben alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó származékot hidroximetilszármazékká redukáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyül etet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. Az a) eljárás szerint a reakciót általában oldószer nélkül, a reakciópartnerek összeolvasztása, majd ezt követően szobahőmérsékleten végzett reagáltatása után hajtjuk végre, vagy oldószerben, mint dimetilformanúdban, alkoholokban, például etanolban vagy glikoléterben is dolgozhatunk. A reakcióhőmérséklet ilyenkor 20°C és 80°C között van. A b) eljárásban használt (VIII) általános képletű vegyületeket ugyanazon reakciókörülmények között állítjuk elő, mint az a) eljárásnál. Amennyiben közbenső termékeként nitroszármazékot nyerünk, ezt azután katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. Ehhez nemesfém katalizátort, mint palládiumot vagy platinát használunk. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyület valamely kinoxalinon-származék, akkor a megfelelő feniléndiamint acetilén-dikarbonsawal vízben, 40°C és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A képződött izomereket frakcionált kristályosítással vagy kovasavgélen végzett oszlopkromatografálással választjuk szét. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyület valamely benzotriazol-származék, akkor úgy járunk el, hogy a megfelelő feniléndiamin-származékot nátriumnitrillel vizes ecetsavban 0—30°C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció azonban* rövidszénláncú alkil-salétromos-savas észterrel valamely szerves oldószerben is végezhető. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyület benzimidazol-származék, akkor a megfelelő feniléndiamint hangyasawal vagy ecetsavval reagáltatjuk. A reakciót általában visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással végezzük. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyület valamely benzimidazolinon-származék, akkor a megfelelő fenilén-diamin-származékot valamely szénsavszármazékkal, mint például dietilkarbonáttal, difenil-karbonáttal, karbamiddal vagy foszgénftel reagáltatjuk. Oldószerként például dimetilformamidot, toluolt vagy vizet használunk 20-110°C hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
