189607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heteroariloxipropanolaminok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A védőcsoportok adott esetben szükséges lehasítása a szokásos módszerrel történhet. A benzil védőcsoportot nemesfém katalizátor, mint például palládium vagy platina jelenlétében hidrogénezéssel hasítjuk le. A tetrahidropiranil, illetve acil védőcsoportokat savas körülmények között hasítjuk le, E célra ásványi savak, mint például sósav vagy kénsav használható, de alkalmazhatók Lewis-féle savak is, például bórtrifluorid. Az (l) általános képletű vegyület alkoxikarbonilcsoportját hidroxnr “liLsoporttá, általánosan ismert módszerekkel redukáljuk, például nemesfémkatalizátor, mint palládium vagy platina jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy komplex fémhidriddel, mint litiumalumíniumiiidriddel valamely aprotikus oldószerben, mint például dieuléteiben vagy tetrahidrofuránban történhet. A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek racém elegy alakjában is képződhetnek. A racemátnak az optikailag aktív komponensekké történő szétválasztása ismert módszerekkel, optikailag aktív savak, pl. borkősav, almasav, vagy kámforszulfonsav diasztereomer sóin keresztül végezhető. Az I általános képletű új vegyületek a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között túlnyomórészt savaddiciós sóik, pld. hidrokloridjaik alakjában képződnek, és ismert módszerekkel minden további nélkül a szabad bázissá alakíthatók át. Az I általános kcpletű vegyületek farmakológiailag elviselhető sóikká történő átalakítása céljából e vegyüleíeket — előnyösen valamely szerves oldószer jelenlétéiben — ekvivalens mennyiség szervetlen vagy szerves savval, pl. sósavval, brómhidrogénnel, foszforsavval, kérítavval, ecetsavval, citromsavval, maleinsawal reagál tat jwk. Gyógyszerkészítmen^ei: előállítása céljából az 1 általános képletű vegyült tekét önmagában ismert módon alkalmas hordozó-, aromatizáló, ízesítő-, és színezőanyagokkal kevert alakban pl. tablettákká vagy drazsékká formázzuk vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása mellett vízben vagy olajban, mint pl. olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. A találmány szerinti élje .ássál előállított I általános képletű új vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd alakban, enterálísan vagy parenterálisan adagolhatok. Injekciós oldat közegként előnyösen vizet használunk, amely az injekciós oldatok esetében szokásos adalékanyagokat, mint stabilizálószereket, oldódást elősegítő vagy pufferanyagokat tartalmaz. Ilyen adalékanyagok pl. a tartarát- és citrátpufferek, az etanol, a komplex-képzők (mint etiléndiamin-teraecetsav és annak nem toxikus sói, a viszkozitás szabályozására szolgáló nagymolekulás polimerek (mint folyékony polietilénoxi. Szilárd ;;"~cíozóanyagként alkalmasak pl. a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfoKu kovasavak, nagymolekulás zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és olajok, szilárd nagymolekulás polimerek (mint polietilénglikolok). Orális alkalmazásra szánt készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket tartalmazhatnak. Az embereknél alkalmazható dózis az életkortól, a páciens testsúlyától és közérzetétől, a megbetegedés súlyosságától az egyéb egyidejű kezelések természetétől, a gyógyszerszedés gyakoriságától és az elérni kívánt hatás természetétől függ. Az aktív anyag napi dózisa 0,1—50 mg/kg testsúly. Normális körülmények között 0,5-40 mg, előnyösen 1,0-20 mg/kg/ nap egyszeri vagy többszöri dózisban a kívánt javulás eléréséhez elegendő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a példákban felsoroltakon kívül előnyösek az alábbi vegyületek: l-//6-hidroximetilindol-4-iloxi/-3-(2-/'Í, S-dimetilfenilamino/-etilamino)-propán-2-ol, 1 -/6-metoxikarbonilindol-4-iloxi/-3-(2-/2 5-dimetilfenilamino/-etilamino)-propán-2-ol, l-/2-ciánindol-4-iloxi/-3-(2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino)-propán-2-ol, l-/indazol-4-iloxi/-30(2-/2,6-diklórfeni;a.nino/-etil-amino)-propán-2-ol, l-/indazoí-7-iloxi/-3-(2-/2,6-dimetilfenilamino/-etil-amino)-propán-2-ol, l-/6-metilindazol-4-iloxi/-3-(2-(2,6-dimetilfenilamino/-etilamino)-propán-2-ol, l-/2-metilbenzimidazol-4-iloxi/-3-(2-/2,6-dimetilfenilamino/-etilamino)-propán-2-oi, l-/7-metiIbenzimidazoI-4-iloxi/-3-(2-/2,6-diinetilfenílamino/-etilamino)-propán-2-oi, l-/l,3-dimetil-benzimidazolin-2-on-4-iloxi/-3-(2-/2,6--dirneti!fenilamino/-etilamino)-propán-2-ol, l-/7-metilbenzotriazoI-4-iloxi/-3-(2-(2,6-dimetilfénil-amino/-ctilainino)-propán-2-ol. A találmányt a következő példák kapcsán részletesebben is ismertetjük. 1. példa l-(in ia/oI-4ü!oxi)-3-[2-(2,6-dimetilfenilamin<j)-eti!amino]-propán-2-ol 6,8 g l-(2-Benzilindazol-4-iloxi)-3-[2-(2,6-dimetil -fenilamino)-etilaniino]-propán-2-olt 100 ml metanolban és 10 ml konc. sósavban 0,9 g 10%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. Leszivatás után bepároljuk, vízben oldjuk, nátronlúggal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, éterrel eldörzsöljük és leszivatjuk. Etilacetátból végzett átkristályosítás után 3,9 g címben nevezett vegyületet kapunk (a kitermelés az elméletinek 72"-a), amelynek olvadáspontja 127—128°C. Az 1 -(2-benzilindazol-4-iloxi)-3-[2-(2,6-dimetilfenil-amino) itilamino]-propan-2-olt a következő módon állíthatjuk elő: 1 .a példa 6,2 g 2-Benzil-4-(2,3-epoxipropoxi)-indazolt és 7,2 g 2-(2,6-dimetilfenilamino)-etilamint 20 órán át 70°C-on keverünk. Metilénkloridban oldjuk és kovasavgél oszlopon metilénklorid) ammóniával telített metanol 20 : 1 arányú futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. Bepárlás után 6,8 g terméket kapunk (az elméleti kitermelés 69%-a). l.b példa Az 1. példában leírttal analóg módon nyeljük az l-(i;idii7.e’-4-iloxi)-3-[N-metil-2-(2,6-dimetilfenilamino)-etilamino]-propán-2-olt. l-(2-Benzilindazol-4-iloxi)-3-[N-metil-2-(2,6-dimetil-fenil-am>::oVetilamino]-propán-2-olból a benzilcsoport ivid oger.olízise útján a címben nevezett vegyületet k apjuk az elméletihez képest 39%-os kitermeléssel. A 2 propanolból átkristályosított anyag olvadáspontja 120-121°C. A használt kiindulási anyagot 2-benzil-4-(2,3- -epoxipropoxi>indazol-N-metil-2-(2,6-dimetilfenilamino)-etilaminnal (Forráspont 0,05 torr: 93-95°C, 189 607 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
