189601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-flavon-8-karbonészterek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására
1 2 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják. 1. példa 7,86 g 3-(2-metil-piperidino)-propanol, 40 ml vízmentes dimetil-formamid és 10,5 g vízmentes kálium-karbonát elegyéhez 14,9 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot adtunk hozzá. Az elegyet 8 órán keresztül, keverés mellett 60 °C-on tartottuk, majd 500 ml jeges vízre öntöttük. A kivált csapadékot dietil-éterrel extraháltuk, vízzel mostuk és megszárítottuk. Az oldószer elpárologtatása után a vegyületet egy barna színű olajos maradék formájában kaptuk, amelyet sósavas sóvá alakítottunk át. Ezt a terméket az 1. számmal jelöltük. A vegyület kémiai neve 3-metil-flavon-8-karbonsav-3-(2-metil-piperidinoVpropd-észter-hidroklorid, olvadáspontja 185—187 ÓC. 2. példa 5,75 g 3-hidroxi-N-metil-piperidin és 10,4 g vízmentes kálium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 14,9 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül kevertettük, ezután jeges vízbe öntöttük s a kivált csapadékot etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel semlegesre mostuk, majd megszárítottuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot izopropanolban feloldottuk. Lehűtés után sósavas izopropanolt adtunk az oldathoz. A kapott sósavas sót (11. sz. vegyület) dietil-észterrel mostuk és izoproranólból átkristályosítottuk. Az előállított 3-metil-flavon-8-karbonsav-N-metiI-3-piperidiI-észter-hidrogén-klorid olvadáspontja 228—229 C. A szabad bázist hexánból kristályosítottuk ki, olvadáspontja 90—93 °C. 3. példa 12,8 g 3-hidroxi-kinuklidinből, 240 ml dimetil-formamidból és 20 g trietil-aminból álló, 10—15 °C hőmérsékletű elegyhez — keverés közben — 30—40 perc alatt 29,8 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot adtunk. Az elegy hőmérsékletét 20—25 °C-ra engedtük növekedni, majd 4 órás kevertetés után az egészet jeges vízbe öntöttük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot nátrium-karbonát vizes oldatával mostuk, vízzel átöblítettük és megszárítottuk. Az így kapott anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Az eluáláshoz etil-acetát és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét továbbá kloroform és metanol 87:13 térfogatarányű elegyét használtuk. Ily módon 11,25 g-ot kaptunk az előállítani kívánt vegyületből (szabad bázis), amelynek olvadáspontja 180—181 °C volt. A terméket sósavas etanol hozzáadásával hidrokloriddá (13. számú vegyidet) alakíottuk. A kapott 3-metil-flvon-8-karbonsav-3-kinuklidil-észter-hidro-kloridot etanolból kristályosítottuk, olvadáspont: 303-305 °C. 4. példa 100 ml vízmentes benzolban oldott 4,6 g cisz-2- ^pipcridino-ciklohexanolhoz keverés közben, 20—25 °C hőmérsékleten 7,5 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot adtunk 15 perc alatt. Ezután az elegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk, majd szobahőmérsékletre Iehűtöttük. Akivált terméket leszűrtük, etil-acetáttal mostuk, megszáríloltuk, majd etanolból átkristályosítottuk. A kapott 3-metil-flavon-8-karbonsav-cisz-2-piperidino-ciklohexil-észter-hidrogén-klorid (8. számú vegyidet) olvadáspontja 258 -259 °C. A transz-izomert (14. számú vegyidet) hasonló módon, transz-2-piperidino-dklohexanolból kiindulva állítottuk elő. A transz-izomer sósavas sójának olvadáspontja 222-225 °C volt. A cisz-2-piperidino-ciklohexanol helyett l,l-dimetil-2-piperidino-etanolt alkalmazva kiindulási anyagként 3-metil-flavon-8-karbonsav-l ,1 -dimetil-2-piperidino-etil-észtert állítottunk elő. A vegyületet sósavas só (5. számú vegyidet) formájában izoláltuk, ennek olvadáspontja 203-207 °C volt. Ebből a sóból állítottuk elő a szabad bázist, amelynek olvadáspontja 103-105 °C volt. Ezen túlmenően a vegyidet alábbi savaddiciós sóit állítottuk elő: nitrát op. 179 °C (bonlás) szulfát op. 208 °C (bonlás) foszfát op. 175—176 °C (bomlás) maleát op. 144-148 °C p-toluol-szulfonát op. 149—150 °C A cisz-2-piperídino-ciklohexanol helyett ezúttal kiindulási anyagként 1 ,l-dimetil-2-(2-metil-piperidino)-etanolt használva 3-metil-flavon-8-karbonsav-l ,1-dimetil-2-(2-metil-piperidino)-etil-észtert (6. számú vegyüld) állítottunk elő. A vegyületet sósavas só formájában izoláltuk s a szabad bázist abból nyertük ki. A bázis olvadáspontja 78-80 °C volt. A sósavas só olvadáspontja 194-195 °C volt. A 6. vegyidet következő savaddiciós sóit állítottuk még elő: hidrogén-bromid op. 209 °C nitrát op. 170 °C (bomlás) szulfát op. 184-188 °C maleát op. 147—149 °C p-toluol-szulfonát op. 157—159 °C 5. példa 8.9 g tropin-hidrokloridot és 22,5 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot összekevertünk és 4 órán keresztül az említett hőmérsékleten tartottuk. Lehűtés után a kapott terméket elporítottuk, vízben szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót 6 órán keresztül kevertettük. Ezután a szuszpenziót leszűrtük, majd híg nátrium-hidroxid-oldatot adtunk a szűrlethez. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. Az előállított 3-metil-flavon-8- -karbonsav-tropil-észtert sósavas etanollal kezelve sósavas sót (12. számú vegyidet) kaptunk. Ennek olvadáspontja 276-278 °C volt. 6. példa 5,55 g 2,3-epoxi-propanol és 8,34 g trietil-amin 165 ml vízmentes benzollal készült oldatához állandó keverés közben, kis részletekben 21,3 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-kloridot adtunk hozzá mintegy 4 óra leforgása alatt. A reakcióelegy hőmérséklete 20 °C volt. Az elegyet 20—25 °C-on 20 óráig állni hagytuk, majd 60 ml vizet adtunk hozzá. Ezután az egészet 15 percig kevertettük, majd a szétvált fázisokat választótölcsérben elkülönítettük,majd a szétvált fázisokat választótölcsérben elkülönítettük. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítás után, az oldószert elpárologtatva 18,95 g 3-metil-flavon-8-karbonsav-2,3-epo;d-propil-észtert kaptunk, olvadáspont: 103-105 °C. 16,8 g 3-metU-flvaon-8-karbonsav-2,3-epoxi-propil észterből, 100 ml aceto-nitrilből, 5,5 ml pieperidinből és 7 ml trietil-aminból álló elegyet 12 órán keresztül 60 °C-on melegítettünk. Az oldószer elpárologtatása után kapott barna, olajos maradékot 75-75 ml benzollal kétszer átmostuk. Az így előállított 3-metil-flvaon-8-karbonsav-2-hidroxi-3-piperidino-pro-189.601 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
