189601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-flavon-8-karbonészterek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására

1

2

számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban felsorolt észterek közül ez volt a legkedvezőbb tulajdonságú.

A vizsgálatok eredményeit az I. átblázatban tüntettük fel. Ebben és a következő táblázatokban a vegyületeket azonosító számok a megfelelő előállítási példákra utalnak.

I. táblázat

Stabilitási vizsgálat, pH 7,4 értéken

A vegyidet stabilitása51

A vegyidet száma 1 óra múlva ' 3 óra múlva

1

100

100

2

100

100

3

40

30

4

68

34

5

96

91

6

100

100

7

44

25

8

85

70

9

88

87

10

100

100

11

100

100

12

100

100

13

100

100

Flavoxate

22

10

x: hatóanyag mennyisége az oldatban az adott idő elteltével x 100 hatóanyag kiindulási mennyisége

A találmány szerinti eljárással előállított új észter-származékok toxicitást (LDS0 értékeit) egereken, intraperítoneálisan és per os, C.S. Weil módszerét (Biometrix, 8, 249, 1952) követve határoztuk meg. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.

11. táblázat

LD50 értékek, mól/kg

Vegyidet száma

i-POS.

1

0,56

1,86

2

0,16

0,69

3

0,50

0,85

7

0,58

3,10

8

—

2,16

9

0,19

1,08

10

0,15

0,85

11

0,36

0,77

12

0,42

0,95

13

0,12

0,50

Flavoxate

0,90

1,89

A kálcium-blokkoló hatást tengerimalacok depolarizált taenia coli izmain vizsgáltuk Ferrari és Carpenedo módszere (Arch.Int. Pharmacody., 174, 233, 1968) szerint. A tengerimalac taenia coli izmát kálciummentes Tyrode oldatban hagy túl stabilizálódni, majd kálium-szulfátot tartalmazó Ringer-oldattal mostuk, ezt követően pedig kálium-nitrát tartalmú Ringer-oldatot áramoltattunk át rajta. A szervinkubátor fürdőbe ezután káldum-klorid növekvő adagjait adagoltuk, a vizsgálandó vegyidet hozzáadásával vagy anélkül. Az eredményeket a III. táblázat mutatja be.

III, táblázat Káldum-blkkoló hatás

Vegyidet száma__________ EDS0 (mikronról/1)

I

24,0

2

16,0

3

19,0

5

8,6

6

7,5

8

7.3

9

26,0

Flavoxate

25,0

A görcsoldó hatást a Magnus-módszer (Pflügers Arch. Gen. Physiol., 102, 123, 1904) szerint értékeltük. 30 °C-os, Carbogen-nel átáramolhatott Ringer-oldatban tartott tengerimalac csípőbél-preparátumokba jutatott 10'4 és 4xl0'4 M közötti bárium-kloriddal két egyforma izom-összehúzódást váltottunk ki. A kísérleti vegyületet az izomba juttattuk, majd 1 perccel később azonos koncentrációjú bárium-kloridot adtunk be. Megfigyeltük az izom összehúzódásának gátlását. Az eredményeket a IV. táblázatban közöl^ ’ IV. táblázat

Vegyidet száma

EDS0 (mikromól/1)

1

4,0

2

6,2

3

9,7

4

6,7

5

2,4

6

3,4

8

2,7

9

4,0

12

4,3

13

2,1

14

7,7

Flavoxate

5,6

Az előállított, új fia von-származékok simaizomelernyesztő (relaxán) hatását tengerimalac izolált uréterének spontán mozgékonyságát vizsgálva tanulmányoztuk. A vizsgálatot Trendelemburg módszerével (Arch. Exp. Path. Pharmak., 81, 55, 1917) végeztük. A kipreparált urétert Tyrode oldatban állni hagytuk. Az ureter felső végét lekötöttük, középső részéhez pedig egy nyomásregisztráló berendezést kötöttünk. A kísérleti anyagokat úgy adagoltuk, hogy az adagol halmozott hatását mérhettük az ureter spontán, körkörös és hosszanti összehúzódásait regisztrálva. Az eredményeket az V. táblázat tartalmazza.

V. táblázat

Izolált ureteren mért görcsoldó aktivitás (ED50, mikromól/1)

Vegyidet száma körkörös hosszirányú izomösszehúzódások

1

8,5

6,9

5

12,0

2,8

6

5,3

2,5

8

5,0

2,5

12

.... 20,0. ...

.9,0

189.601

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3