189599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidobenzamid-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 599 2 A táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek valamennyi képviselője szív H2 blokkolóként kevésbé aktív, mint a cimetidin, ugyanakkor az A vegyület aktívabb. Ezért a jelen találmány szerinti vegyületeknél - a technika állásából ismert termékekhez viszonyítva -jól elkülönül a szív és gyomor H2 blokkoló aktivitás, az utóbbi javára. A találmány szerinti vegyületek egy képviselőjének, nevezetesen a CM 57888 jelű vegyületnek antiandromiogén hatását a cimetidinhez és a ranitidinhez viszonyítva határoztuk meg ivaréretlen, CD (SD) BR (Charles River-France) törzsből való Sprague Dawley patkányokon (9-es csoportok). Az állatokat 22-23 napos korukban kasztráltuk, és nemi szervüket, valamint a levator ani izmot tesztoszteron naponkénti injektálásával stimuláltuk. A tesztoszteront szub-kután beadással, szteroidokat oldó anyagban szuszpendálva, 0,2 mg/állat/ nap és 0,4 mg/állat/nap dózisban adtuk be. A tesztoszteron valamennyi beadott dózisával párhuzamosan cimetidint, ranitidínt és CM 57888 jelű vegyületet injektáltunk intraperitoneálisan, a ranitidion esetén sóoldatban, a másik két anyag esetén szteroidokat oldó anyagban szuszpendálva; az alkalmazott dózis a cimetidinnél 400 mg/kg/nap, a ranitidin esetén 100 mg/kg/nap, a CM 57888 esetén 200 mg/kg/nap volt. Kontrollként olyan állatcsoportot használtunk, amelyet csak oldószerrel kezeltünk. A kezelés 8 napig tartott. Az állatokat az utolsó injektálás után 24 órával megöltük, a hasi prosztatát, az ondóhólyagot és a levator ani izmot azonnal kihúztuk és lemértük. Azt találtuk, hogy a három anyag anti-androgén és anti-anabolizáló aktivitást tanúsít. Az alkalmazott dózisoknál azonban a CM 57888 aktivitása sokkal kisebb volt, mint a referens vegyületeké, mivel - azokkal ellentétben, a találmány szerinti vegyület semmiféle hatást nem fejtett ki, amikor tesztoszteront adtunk be 0,4 mg/állat/nap dózisnál. Ez a kísérlet mutatja, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeknél kisebb a lehetőség arra, hogy az ismert H2 blokkolók anti-andromiogén aktivitásával kapcsolatos mellékhatásokat kifejtsék. Ami aktivitásuk mértékét illeti, a jelen találmány szerinti vegyületek alig toxikusak, és terápiái indexük is kedvező. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként (III) általános képletű amidobenzamidokat, valamint gyógyászatilag alkalmas sóikat tartalmazzák. A H2 blokkoló hatású, a jelen találmány szerint előállított, orális, nyelv alatti, szub-kután, intramuszkuláris, intravénás, végbélen át vagy bőrön keresztül beadható gyógyszerkészítményeknél a hatóanyagokat kikészítési egység-formákban, szokásos gyógyászati segédanyagokkal adhatjuk be állatnak vagy embernek gyomor-hiperszekréció és gyomorfekély kezelésére. A kívánt H2 blokkoló hatás elérésére a hatóanyag napi dózisa 1 és 100 mg/testsúlykg között váltakozhat, és előnyösen 10-50 mg/kg. Valamennyi,dózis-egység 10-1000 mg (előnyösen 100-500 mg) hatóanyagot tartalmazhat, gyógyászati segédanyaggal elkeverve. Ilyen dózisegység naponta 1-4-szer adható be. Az alkalmas kikészítési egység-formák között szerepelnek tabletták, kapszulák, porok, granulák és orálisan alkalmazható oldatok vagy szuszpenziók és nyelv alatti alkalmazásra szolgáló formák, kúpok, valamint parenterális beadásra szolgáló formák. , Ha szilárd készítményt állítunk elő tabletta formájában, a hatóanyagot gyógyászati kötőanyaggal, mint pl. zselatin, keményítő, laktóz, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum, stb. keverjük össze. A tabletták szaccharózzal vagy egyéb alkalmas anyagokkal vonhatók be, vagy olyan kezelésnek tehetők ki, hogy aktivitásukat meghosszabbítsuk vagy késleltessük, és hogy folyamatosan bocsássanak ki egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot. Kapszulát úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel keverjük össze, és az így kapott elegyet lágy vagy kemény kapszulákba töltjük. A szirup vagy elixir a hatóanyagot lehetőleg akalorikus édesítőszerrel, fertőtlenítő szerként metilparabénnel és propil-parabénnel, valamint ízesítőszerrel és megfelelő színezőanyaggal együtt tartalmazza. Víz-diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel, szuszpendáló anyagokkal (mint pl. polivinil-pirrolidon, stb.) és édesítő vagy ízesítő anyagokkal öszszekeverve tartalmazzák. Rektális alkalmazás céljára rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal (pl. kakaóvajjal vagy polietilén-glikolokkal) kúpokat készítünk. Parenterális alkalmazás céljára vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril injektálható oldatokat használunk, amelyek farmakológiailag kompatibilis diszpergáló- és/vagy nedvesítőszereket, pl. propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak. A hatóanyagot mikrokapszulák alakjában is kikészíthetjük, esetleg egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal. Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk : 1. Példa 4,3 g (0,02 mól) 2-(5-dimetil-amino-metil-furan- 2-il-metil-tio)-etil-amin és 6 g (0,02 mól) 4-nitrofenil-3-acetamido-benzoát keverékét 150 ml metanolban 40 °C-on 2,5 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml N sósav-oldatban feloldjuk. A savas oldatot kétszer 40 ml etil-acetáttal mossuk, és a pH-t nátrium-hidroxiddal 7,8-re állítjuk be. A terméket etil-acetáttal alaposan extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 20 ml izopropanolban feloldjuk, és a kapott oldatot 1,7 g vízmentes oxálsav 20 ml izopropanollal készült oldatához öntjük. A csapadékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Ily módon 5 10 IS 20 2'. 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
