189595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolo[1,2-a]piridinek és pirazinok előállítására
1 189 595 2 3,4 mmól foszforsavat tartalmazó 8 ml acetonitrilt adunk. Csapadék válik ki, az elegyet 70 ml éterrel hígitjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot 60 ml friss éterrel eldolgozzuk, és szűrjük, így a nyers foszfátsót kapjuk, melyet metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti foszfátsó 1,3 mól kristályvizet tartalmaz; op. 214-214,5 °C (bomlik). 3. példa 5-Benziloxi-2,3~dimetil~imidazo[ 1,2-a ] piridin 6,48 g benzilalkohol 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 4,8 g, 50%-os olajos nátriumhidríd-díszperziót, majd 10,5 g 5-klór-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-hidrobromidot adunk, és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml víz és 400 ml éter között megosztjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva sárga olajat kapunk, melyet 300 g kovasavgélen, éterrel eluálva kromatografálunk. Először egy sárga olaj eluálódik, majd a termék, melyet 1-klór-bután és hexán elegyéből kristályosítunk. Hasonlóképpen eljárva, de benzilalkohol helyett benzilamint használva 5-benzilamino-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]-piridint kapunk. 4. példa 7-Benziloxi-3-cianometil'2~metil-imidazol 1,2-a] piridin A ) 3-Klór-4-oxo-valeronitril Egy 3 literes gömblombikba 1 liter dietilétert és 100 g 4-oxo-valeronitrilt helyezünk. A mágneses keverővei kevert oldatot 0-5 °C-ra hűtjük, és 1 csepp éteres hidrogén-kloridot, majd előzőleg 5-10 °C-ra hűtött 185 ml, 97%-os szulfuril-kloridot adunk hozzá egyszerre. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a világos zöldes-sárgás oldatot 20 ± 1 °C-ra melegítjük 5 perc alatt meleg vízfürdővel. A hőmérsékletet hideg vízfürdő segitségével 2,5 órán át 20 ± 1 °C-on tartjuk. A világossárga oldatot forgó bepárlóban, 30 °C-os fürdőhőmérsékleten, 80 mines vákuumban bepároljuk, miközben nagyon figyeljük. Az oldószer lepárlásának vége felé a csaknem színtelen maradék narancsszínűvé válik, ekkor gyorsan levesszük a lombikot és a tartalmát 1 liter hideg dietiléterrel hígítjuk. Egy ml szulfurilkloridot adunk hozzá, és 15 percig keverjük, majd a narancsszínű oldatot 1 liter dietiléterrel hígítjuk. Az éteres oldatot 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a vizes fázist 2 x 0,5 liter diklór-metánnal extraháljuk. A díklórmetános oldatot bepároljuk, a maradékot 200 ml éterrel oldjuk, és a nátrium-hidrogén-karbonáttal mosott éteres oldathoz adjuk. Az éteres oldatot 2x 1 liter hideg, 10%-os nátrium-hidrogén-szulfitoldattal mossuk és elöntjük. A nátrium-hídrogénszulfitos oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és lassan kb. 100 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a 7-es pH eléréséig, majd 100 g nátrium-hidrogén-karbonáttal telítjük az oldatot, és 5x 1 liter diklór-metánnal extraháljuk; 25 g kálium-karbonát hozzáadása után ismét 1 liter diklórmetánnal extrahálunk, majd újabb 25 g káliumkarbonát hozzáadása után újabb 1 liter diklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Barnásnarancsszínű olajat kapunk, mely PMR-spektrum alapján 3-klór-izomert, 5-klór-izomert, néhány ismeretlen anyagot és diklór-metánt tartalmaz. Ezt az olajat kettős falú, 15 cm-es Vigreux kolonnán 0,3 Hgmm-en desztillálva 3-klór-4-oxo-valeronitrílt kapunk; op. 83-93 °C. B) 7-Benziloxi~3-cianometiI-2-míitil-imid<izo[ 1,2-a Jpiridin 1,45 g 2-amino-4-benziloxi-piridin, 0,73 g trietilamin és 0,95 g 3-klór-4-oxo-valeronitril 40 ml metanolos oldatának elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Egy óra elteltével további 0,5 g 3-klór-4-oxo-valeronitrilt és 0,36 g trietilamint adunk hozzá. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml metilén-klorid és 50 ml 2%-os nátrium-hidroxid között megosztjuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk és vákuumban bepárolva 1,5 g nyersterméket kapunk. 1,1 g nyerstermék, 0,6 ml piridin és 20 ml p-dioxán oldatát jeges fürdőben hütjük és 2 ml p-dioxánban oldott 0,6 ml trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük. A jeges fürdő eltávolítása után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 300 ml vízzel hígítjuk és az oldat pH-ját 7-8-ra állítjuk telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal. Szűrés után 0,8 g szilárd anyagot kapunk, melyet 125 g kovasavgélen kromatografálunk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk, és így kristályos terméket kapunk, mely etil-acetátból kristályosodik. Hasonlóképpen eljárva, de 2-amino-4-benzilamino-piridinből kiindulva 7-benzilamino-3-cianometil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridint kapunk. 5. példa 8-Alliloxi-3-cianometil-2-meti!-imidazo[ 1,2-aJ piridin A) 40 g (0,14 mól) 8-benziloxi-3-cianometil-2- metil-imidazo[l,2-a)piridint, 50 g (0,62 mól) 1,4- ciklohexadiént, 600 ml dimetil-formamidot és 2 g palládiumkormot összekeverünk és melegítünk. 45 °C-nál hirtelen hőfejlődés kezdődik és a hőmérséklet gyorsan 75-80 "C-ra emelkedik. A melegítést megszakítjuk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és a ciklohexadiént vákuumban eltávolítjuk. A dimetil-formamidot 0,1 Hgmm-es vákuumban 55°C-on ledesztilláljuk, így 27 g (0,14 mól) 3-cianometil-2-metil-8-hidroxiimidazo[l,2-a]piridint kapunk. B) 60,5 g (0,32 mól) 3-cianometil-2-metil-8- hidroxi-imidazo[l,2-a]piridint és 1600 ml száraz dimetil-formamidot összekeverünk és 15,4 g (0,32 mól), 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá 15 perc alatt. Az elegyet 1,5 órán át keverjük a nátrium-hidrid hozzáadása után. Ezután 38,7 g (0,32 mól) allil-bromidot csepegtetünk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
