189587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható benzotiazin-dioxid-sók előállítására
1 .189 587 2 gadható vivőanyagokkal kombinálva a már említett több különféle úton juttathatjuk be a szervezetbe különféle gyógyszerkészítmények alakjában. E célra készíthetünk e hatóanyagokból különféle gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vivőanyagokkal tablettát, kapszulát, lágy és kemény pasztillát, pirulát, kemény cukortablettát, port, permetet, krémet, kenőcsöt, kúpot, zselét, pasztát, vizes oldatot és szuszpenziót, injektálható oldat t, elixírt és szirupot. Vivöanyagként használhatunk szilárd hígító- és töltőanyagokat, steril vizet és különféle nem-toxikus szerves oldószereket. Az orális beadásra szánt készítményeket megfelelően édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük. Ezek a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított sókat mint hatóanyagokat általában mintegy 0,5-90 súly% mennyiségben tartalmazzák. Orális beadáshoz olyan tablettát készítünk, amely különféle segédanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, nátriumcitrátot, kálciumkarbonátot, dikálciumfoszfátot és glicint, továbbá különféle dezintegránsokat, így keményítőt, előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tápióka-keményítőt, alginsavat és komplex szilikátokat, valamint granulálási kötőanyagokat, mint például polivinilpirrolidont, zselatint és akácmézgát tartalmaz. Ezeken felül gyakran célszerű alkalmazni a tablettázáshoz csúsztató szereket, mint magnéziumsztearátot, nátrium-laurii-szulfátot és talkumot. Hasonló összetételű szilárd kompozíciót használhatunk kemény zselatin kapszulába betöltve, ezeket azonban célszerűen még laktózzal vagy tejcukorral, valamint nagy molekulasúlyú polietilénglikolokkal egészítjük ki. Ha orális beadásra vizes oldatot, szuszpenziót és/vagy elixírt készítünk, a hatóanyagot különféle édesítő vagy ízesítő szerekkel, színező anyagokkal vagy festékekkel, továbbá kívánt esetben emulgeáló szerekkel és/vagy szuszpendálószerekkel kombinálva hígítószerekkel, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy ezek különféle elegyeivel keverjük össze. Parenterális beadás céljára a találmány szerinti eljárással előállított aminsókból szezámolajjal vagy földimogyoróolajjal készítünk oldatot, de használhatunk oldószerként propilénglikolt vagy vizes etanolt, továbbá készíthetünk steril vizes oldatot desztillált vízzel is. A vizes oldatokat megfelelően pufferoljuk (pH = 8) és az oldáshoz izotóniás oldószert használunk. Az így készített vizes oldatok alkalmasak intravénás injekciók beadására is. Az olajos oldatokat intra-artikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekció alakjában adjuk be. A bőr vagy a szem gyulladásának topikális kezelésére a találmány szerinti amin-addíciós sókból krémet, zselét, pasztát, kenőcsöt vagy oldatot készítünk a gyógyszerkészitésben szokásos módon. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyulladásgátló hatását az előbb említett standard karragén-indukált patkányláb ödéma vizsgálattal demonstráltuk. Ebben a vizsgálatban a vegyületek gyulladásgátló hatását 150-190 g súlyú hím albínó patkányok hátsó lábán karragén szubplantáris injekcióval kiváltott ödéma százalékos gátlásával határoztuk meg. A hatóanyagot orális úton, vizes oldat alakjában adtuk be, majd a hatóanyag beadása után egy óra múlva karragén 1 %-os vizes oldatának 0,05 ml-ét adtuk be injekció alakjában. Az ödémaképződés kiértékelésére megmértük a patkány lábának térfogatát az injekció beadása előtt, majd 3 órával a karragén injekció beadás után. Egyéni válasznak a karragén injekció beadása után 3 óra alatt bekövetkezett térfogatnövekedést tekintettük. A vizsgált vegyületet abban az esetben minősítettük aktívnak, ha a vegyülettel kezelt hattagú csoport és a csupán vivőanyaggal kezelt kontroli-csoport válasza közötti különbség szignifikáns volt, a standard vegyületekkel, mint az orális úton 100 mg/kg dózisban alkalmazott acetilszalicilsavval és az ugyancsak orális úton 33 mg/kg dózisban beadott fenilbutazonnal elért eredményekhez képest. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa Egy mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt 1000 ml-es Erlenmeyer-lombikba betöltünk 3,5 g (0,0105628 mól) N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- dioxidot, 1,54 g (0,0105628 mól) L-lizint (forgalomba hozza az Aldrich Chemical Company, Inc. cég, Milwaukee, Wisconsin, USA) és 700 ml etanolt. Sárga szuszpenziót kapunk, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk fel, majd ezen a hőmérsékleten lassú ütemben hozzáadunk 10 ml vizet. A kapott sárga oldatot azután szobahőmérsékletre (mintegy 25 C'-ra) hűtjük le. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson közel szárazra bepároljuk, amikor is sárga habot kapunk. A kapott anyaghoz 400 ml dietilétert adunk, és egy éjszakán át, mintegy 16 óráig keverjük, majd szűrjük. Az így kapott 4,5 g (89%) finom sárga szilárd termék az N-(2-piridil)-2metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin- 3-karboxamid-l,l-dioxid tiszta amorf L-lizin sójának 0,25 mól dietiléterrel képzett hemihidrátja. A tiszta termék összetételét az elemanalízis mellett tömegspektroszkópiával és az infravörös abszorpciós spektrum alapján igazoltuk. Op.: 95-98 ‘C. Elemi összetétele a C^H^NjC^S • C6Hl4N,0-, • • 0,5H,O • 0,25C2H5OC,H5 képletre: számított: C 52,31%; H 6,08%; N 13,86%. talált: C 52,52%; H 6,14%; N 13,77%. 2. példa 5,0 g (00151 mól) N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 400 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,77 g (0,0159 mól) L-( + )-arginint (forgalomba hozza a Fischer Scientific Company cég, New York, N. Y., USA). A kapott reakcióelegyet 5 percig melegítjük vízfürdőn keverés közben. A kapott vizes oldatot a csekély oldatlan rész eltávolítása végett szűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott sárga olajszerü maradékot összekeverjük 80 ml kloroformmal és 150 ml etilacetáttal, és vízmentes nitrogén-atmoszférában egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
