189587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható benzotiazin-dioxid-sók előállítására
1 189 587 2 A találmány tárgya új benzotiazin-dioxid-sók előállítási eljárása. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid új vízoldható lizin- és arginin-sóinak előállítására. Ezek a vegyületek értékes kemoterápiás sajátosságokkal rendelkeznek, így gyógyászati készítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. A találmány tárgyát képezi az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. Számos korábbi kísérlet ismeretes újabb és jobb gyulladásgátló hatású anyagok előállítására. Ezek során előállítottak és megvizsgáltak különféle szteroid vegyületeket, így például a kortikoszteroidokat, továbbá savas jellegű nem-szteroid vegyületeket, például a fenilbutazont, az indometacint, valamint újabban a piroxicam nevű gyulladásgátló hatóanyagot. Ez utóbbi vegyület a gyulladásgátló hatású 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1.1- dioxidok családjába tartozik. Ismertetése a 3 591 584 számú amerikai szabadalmi leírásban található, mely a vegyület bizonyos sóit, így alkáli- és alkáliföldfémsóit is ismerteti. E sók azonban erősen higroszkóposak, így gyógyászati készítmények előállítására nem alkalmasak. A gyulladásgátló hatóanyagok további kutatásainak irányát az szabja meg, hogy komoly igény mutatkozik parenterális beadásra alkalmas antiartritikus szerek iránt. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-l,l-dioxi bázisokkal képzett új vízoldható sói mint nem-szteroid hatóanyagok jól hasznosítható fájdalmas gyulladások , így például reumás artritisz gyógyítására. Ezek az új sók, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, az (I) általános képletű savas vegyületnek, az N-(2-piridil)-2- metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1.1- dioxidnak lizinnel és argininnel képzett sói. Az (I) általános képletben R jelentése 2-piridil-csoport. Ezeket a sókat az említett artritikus állapot enyhítésére használhatjuk, elsősorban parenterális beadás útján. Ezeket az új sókat a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot legalább egy mól ekvivalens mennyiségű lizinnel vagy argininnel érintkeztetjük. A reakciót célszerűen poláros protonos oldószerben, így vízben vagy rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban hajtjuk végre. A reakciót általában 20°C és 100'C közötti hőmérsékleten fél perc és 30 perc közötti idő alatt folytatjuk le, legcélszerűbben azonban az oldószer forráspontján hajtjuk végre a reakciót. A reakció befejeződése után a termékként kapott kívánt sót könynyen elkülöníthetjük valamilyen szokásos módszerrel, így például az oldószer bepárlásával és a kapott szilárd maradék vagy nyers betöményített termék megfelelő oldószer-rendszerrel, mint etilacetát-kloroform-rendszerrel való elpépesítésével. Eljárhatunk azonban a termék elküiönitése nélkül is oly módon, hogy a sót vizes oldat alakjában használjuk úgy, amint azt előállítottuk. Ilyenkor az oldat koncentrációját megfelelően beállítjuk. Az új sók találmány szerinti előállításához kiindulási anyagként használt valamennyi vegyület ismert. Az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot (piroxicam) a 3 591 584 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Ugyanerről a vegyületről olvashatunk az alábbi irodalmi helyen is: Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, 493 (1973), amely tartalmazza e vegyület teljes szintézisét könnyen hozzáférhető szerves vegyületekből. A találmány szerinti új amid-addíciós sók előállításához használt aminbázisok kereskedelemben könnyen beszerezhető anyagok. A találmány szerinti eljárással előállított N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-l,l-dioxid sók jól megfelelnek antiartritikus szerekként való használatra a terápiás gyakorlatban. Az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid lizin- és arginin-sói például gyulladásgátló hatást mutatnak a karragén által indukált patkányláb ödéma standard vizsgálatban. (C. A. Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Vol. 111,544 (1962). így a lizin-só 33 mg/kg dózisban adagolva 62 %-osan, az arginin-só ugyanilyen dózisban 56 %-osan gátolta a duzzadást. Az említett benzotiazin-dioxid sóknak azonban vannak további előnyei is. így például megemlítjük, hogy bár az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- dioxid (piroxicam) önmagában igen gyengén oldódik vízben, e vegyület lizin- és arginin-sója könnyen és gyorsan oldódik (vagyis instant oldható) vízben, és így sokkal gyorsabban felszívódik a vérkeringésbe orális beadás esetén, mint ugyanennek a vegyületnek a kevésbé oldható kalciumsója vagy akár a vízmentes nátriumsója. (Ez utóbbi két vegyület a 3 591 584 számú amerikai szabadalmi leírás szerint állítható elő.) A találmány szerinti eljárással előállítható sók víztiszta stabil vizes oldatot adnak még igen nagy, 50 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban is. Ez igen meglepő, ha tekintetbe vesszük, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid trometamin-sója és a megfelelő trietanolamin-só egyaránt nehezen oldódik vízben, az egyszerű ammóniumsó pedig rendkívül bomlékonynak bizonyult vákuumban való szárítás közben. A találmány szerinti eljárással előállítható sókat antiartritikus hatóanyagokként orális, parenterális vagy topikális úton alkalmazhatjuk. Ezeket a sókat 5 mg-tól 1000 mg-ig terjedő napi dózisban alkalmazhatjuk. A dózis azonban szükségszerűen változik a kezelt beteg súlya és állapota szerint, valamint aszerint, hogy a hatóanyagot milyen úton adjuk be. Általában előnyösnek találtuk testsúlykilogrammonként a 0,08-16 mg napi dózisszintet, de ettől eltérő dózisszintet is alkalmazhatunk, ha a gyógyszerre adott egyéni válasz, a kezeléshez használt készítmény típusa, valamint a beadás gyakorisága úgy követeli meg. Bizonyos esetekben az alsó határnál kisebb dózisokat találtunk megfelelőnek, míg más esetekben nagyobb dózisszintet alkalmazhatunk, a gyógyszert több kisebb dózisra felosztva a napi adagolásra. A találmány szerinti eljárással előállított sókat önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
