189586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzotiazin-dioxid sók előállítására
I 189 586 2 A találmány tárgya eljárás új benzotiazin-dioxidsók előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid új kristályos, nemhigroszkópos, vízoldható sóinak előállítására. Ezek a vegyületek fizikai sajátságaik és kemoterápiás tulajdonságaik miatt különösen értékesek. Mint ismeretes, régóta törekednek új és egyre jobb gyulladásgátló hatóanyagok előállítására. E célból előállítottak és megvizsgáltak számos szteroidvegyületet, így például kortikoszteroidokat vagy savas természetű nemszteroid vegyületeket, mint a fenilbutazont, az indometacint és más hasonló vegyületeket. Az utóbbiak közül nemrégen vált ismeretessé a piroxicam nevű hatóanyag. Ez a 5 vegyület a gyulladásgátló hatású 4-hidroxi-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidok családjába tartozik. Ismertetése a 3 591 584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találha- 7Q tó, mely e vegyület bizonyos sóit, így alkáli- és alkáliföldfémsóit is ismerteti. E sók azonban erősen higroszkóposok, így gyógyászati készítmények előállítására nem alkalmasak. A kutatás azonban tovább folyik tökéletesített gyulladásgátló hatóanyagok előállitására, mert olyan anti-artritikus ható- 25 anyagokra van szükség, amelyek vizben jól oldódnak, és más sajátságaik révén is alkalmasak orális, topikális vagy parenterális beadásra. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a N-(2- piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-kar- 30 boxamid-1,1-dioxid megfelelő bázisokkal képzett kristályos, nemhigroszkópos vízoldható sói igen jól használhatók nemszteroid hatóanyagként fájdalmas gyulladások, különösen a reumatoid artritisz által okozott gyulladás enyhítésére. A találmány 35 szerinti eljárással az (I) általános képletü savas vegyület, az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid etiléndiaminnal, monoetanolaminnal és dietanolaminnal képzett sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletben 40 R jelentése 2-piridil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállitható etiléndiamin-, monoetanolamin- és dietanolamin-sók kristályos, nemhigroszkópos, gyorsan oldódó szilárd anyagok, oldhatóságuk vízben nagy, kémiai és fizikai stabilitásuk kivá- 45 ló. Ezek a vegyületek különösen értékes nemszteroid hatóanyagok fájdalmas gyulladások, különösen reumatoid artritisz által okozott gyulladások kezelésére. Jól felhasználhatók különféle gyógyászati készítmények, elsősorban orálisan, topikálisan 50 vagy parenterálisan alkalmazható készítmények hatóanyagaként. Az ilyen gyógyászati készítmények előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi. Legelőnyösebbnek a monoetanolaminnal képzett sót találtuk. 55 Az említett vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy N-(2-piridil)-2-metil-4- hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot legalább egy mól ekvivalens mennyiségű etiléndiaminnal, monoetanolaminnal vagy diéta- 60 nolaminnal érintkeztetünk. A reakciót célszerűen egy poláros protonos oldószerben, mint vízben, egy rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, etanolban, vagy izopropanolban, vagy egy halogénezett szénhidrogénben, így metilénkloridban, kloro- 65 formban, széntetrakloridban, etiléndikloridban vagy s-tetraklór-etánban hajtjuk végre. A reakciót általában 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten vezetjük. Ilyen körülmények között a reakció 0,5-30 perc alatt végbemegy. A reakció befejeződése után a kivált sót könnyen elkülöníthetjük valamilyen ismert módszerrel. így például az oldószert elpárologtatjuk a reakcióelegyből, majd a kapott szilárd maradékot vagy betöményített nyers terméket egy megfelelő oldószer-rendszerrel, így például etilacetát-kloroform-rendszerrel elpépesítjük. Ha azonban a termék elkülönitését el akarjuk kerülni, eljárhatunk oly módon is, hogy a só vizes oldatát in situ használjuk fel az oldat koncentrációjának megfelelő beállítása után. Az új sók előállításához felhasznált kiindulási anyagok valamennyien ismert vegyületek. Ilyen például az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (piroxicam), melynek ismertetése megtalálható a 3 591 584 sz. amerikai szabadalmi leírásban vagy az alábbi irodalmi helyen: J. G. Lombardino és mtsai, Journal of Medicinal Chemistry, 16, 493 (1973). Az idézett helyeken olvasható e vegyület teljes szintézise könnyen hozzáférhető szerves vegyületekből. Az új amin-addiciós sók előállításához használt aminbázisok valamennyien könnyen hozzáférhető vegyületek. Mint említettük, az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid találmány szerinti eljárással előállítható sói jól használhatók anti-artritikus készítmények hatóanyagaként. Különösen előnyös az N-(2-piridil)-2- metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanolamin sója, amelynek gyulladásgátló hatása a standard karragén-indukált patkányláb-ödéma teszt során kiválónak bizonyult, minthogy a duzzadást, 61%-ban gátolta 33 mg/kg dózisban orális beadás esetén. Ugyanezen dózisnál a dietanolamin-só 60%-os, az etilén-diamin-só 65%-os gátlást ad. A vizsgálati módszer ismertetése az alábbi irodalmi helyen található: C. A. Winter és mtsai, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962). A találmány szerinti eljárással előállítható benzotiazin-dioxid-sóknak azonban vannak más előnyei is. így például, annak ellenére, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) igen rosszul oldódik vízben, e vegyület monoetanolamin-sója igen könnyen, azonnal oldódik ebben az oldószerben, aminek következtében sokkal gyorsabban szívódik fel orális beadás esetén a véráramban, mint a 3 591 584 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett megfelelő, vízben kevésbé oldódó kálciumsó vagy vízmentes nátriumsó. Ennek a sónak vizes oldata víztiszta, és még nagy, 100 mg/ml-nél nagyobb koncentráció esetén is stabil. Hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek a találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyületek is. Mindez valóban meglepő, ha figyelembe vesszük, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid trometamin-sója és a megfelelő trietanolamin-só vízben igen gyengén oldódik, az egyszerű ammóniumsó pedig rendkívül bomlékonynak bizonyult a vákuumban való szárí2
