189586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzotiazin-dioxid sók előállítására
1 189 586 2 tás közben. A találmány szerinti eljárással előállítható új sók kristályos, nemhigroszkópos szilárd anyagok, amelyek könnyen elkülöníthetők igen nagy tisztaságban. E sajátságaik révén ezek a vegyületek könnyen feldolgozhatok gyógyászati készítményekké, elsősorban orálisan, topikálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerekké. Ezeket a sókat, mint anti-artritikus hatóanyagokat az említett beadási módok valamelyikén juttathatjuk be a szervezetbe. Napi dózisuk mintegy 5,0 mg és 1000 mg között változik, alkalmazhatók azonban ettől eltérő dózisban is, ha a kezelt beteg súlya és állapota, valamint a beadás sajátos módja úgy kívánja. A napi dózisszint testsúlykilogrammonként mintegy 0,08 mg és 16 mg között változik. Természetesen a dózisszint is változhat aszerint, hogy milyen a kezelt beteg egyéni válasza, a választott gyógyszerforma, illetve hogy milyen gyakran adagoljuk a hatóanyagot. így előfordulhat, hogy bizonyos esetekben az előbbi alsó határnál kisebb, illetve az említett felső határnál nagyobb dózist alkalmazunk, melyet több kisebb dózisban adunk be a nap folyamán. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal kombinálva adjuk be valamely előbb említett módon. E célból a hatóanyagokat különféle gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverjük össze. A hatóanyagból ily módon készíthetünk tablettát, kapszulát, lágy és kemény pilulát, édesített orális készítményt, port, permetet, krémet, kenőcsöt, kúpot, zselét, pasztát, továbbá vizes oldatot és szuszpenziót, injektálható oldatot, elixírt, szirupot vagy más hasonló készítményt. Vivőanyagként használhatunk szilárd töltőanyagokat, steril vizes közeget és különféle nemtoxikus szerves vegyületeket. Az orális beadásra szánt készítményeket édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük. Az így előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként 0,5-90 súly% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Orális felhasználás céljára készíthetünk tablettát, amely vivőanyagként tartalmazhat például mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot, dikalcium-foszfátot és glicint különféle dezintegránsokkal, így például keményítővel, előnyösen kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel, tapiókakeményítővel vagy alginsavval, továbbá komplex szilikátokkal és granulálási kötőanyagokkal, például polivinil-pirrolidonnal, zselatinnal vagy akácmézgával együtt. Az ilyen készítmény tartalmazhat továbbá csúsztató anyagot, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot, melyek gyakran igen hasznosak a tablettázás során. Hasonló szilárd anyagokat használhatunk töltőanyagként kemény zselatin kapszulákhoz is. Ez utóbbiak előnyösen tartalmaznak még laktózt vagy tejcukrot, valamint nagy molekulasúlyú polietilénglikolokat is. Orális beadásra alkalmas vizes oldatok, szuszpenziók és/ vagy elixírek előállítása esetén a hatóanyaghoz hozzáadhatunk különféle édesítő vagy ízesítő anyagokat, festékeket vagy színezőanyagokat, továbbá kívánt esetben emulgeálószereket és/vagy szuszpendeálószereket, továbbá hígítószerként vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint vagy ezek különféle keverékeit. Parenterális beadás céljára az aminsókból szezámolajjal vagy földimogyoró-olajjal vagy vizes propilénglikollal vagy vizes etanollal oldatot készítünk. Készíthetünk azonban belőlük steril vizes oldatot is, desztillált vízzel. A vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell, vagyis pH-jukat 8-nál nagyobbra kell beállítani. A hígításhoz izotóniás oldószert kell használni. Az így készített vizes oldatok alkalmasak intravénás injekció alakjában való beadásra. Az olajos oldatokat intraartikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekciós beadásra használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható amin-addíciós sókat topikálisan is alkalmazhatjuk a bőr vagy a szem gyulladásának kezelésére. Erre a célra a hatóanyagból krémet, zselét, pasztát, kenőcsöt és különféle oldatokat készítünk a gyógyszerkészítésben szokásos módon. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyulladásgátló hatását a fent említett standard karragén-indukált patkányláb-ödéma teszt segítségével igazoltuk. E vizsgálat során a gyulladásgátló hatást 150-190 g súlyú hím albínó patkányok hátsó lábán karragén szubplantáris injekciójával előidézett ödéma százalékos gátlása alapján határoztuk meg. A hatóanyagot orálisan adtuk be vizes oldat alakjában, a hatóanyag beadása után fél órával karragén 1 %-os vizes szuszpenziójának 0,05 ml-ét juttattuk be injekció alakjában a kísérleti állatok szervezetébe. Az ödémaképződés kiértékelése végett megmértük az injektált láb térfogatát a kísérlet kezdetén és a karragén injekció beadása után 3 órával. Egyéni válasznak a karragén injekció beadása után 3 óra múlva megfigyelt térfogatnövekedést tekintettük. A vizsgált vegyületeket akkor tekintettük aktívnak, ha a hatóanyaggal kezelt hattagú csoport és a csupán vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport egyéni válasza közötti különbség szignifikáns volt a standard vegyületekkel, így 100 mg/kg orális dózisban beadott acetilszalicilsavval vagy 33 mg/kg orális dózisban beadott fenilbutazonnal végzett kísérletek eredményeihez képest. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa Egy mágneses keverővei felszerelt 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba betöltünk 500 mg (0,0015 mól) N -(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot és 75 ml vizet. Megindítjuk a keverést, és a kapott szuszpenzióhoz lassú ütemben hozzáadunk 180 mg (0,2 ml, 0,003 mól) etiléndiamint. A kapott reakcióelegyet gőzfürdőn melegítjük mintegy 3 percig. Ekkor sárga oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson csaknem szárazra bepárolunk. A kapott sárga szirupos anyagot összekeveijük 200 ml kloroformmal és 30 ml etilacetáttal. A keverést fél órán át folytatjuk A kivált halványsárga szilárd anyagot szívószűrőn kiszűrjük és etilacetáttal mossuk. Ekkor az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid tiszta etiléndiamin-sóját 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
