189584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-pikolinsav- alfa-tokoferil-észterek, és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 584 2 a-tokoferollal valamilyen tercier amin - például piridin vagy trietil-amin - jelenlétében. Az 5- szubsztituált-pikolinsavat és az a-tokoferolt 1: 0,5- 2,0 közötti mólarányban alkalmazzuk és a reakciót- 20 °C és szobahőmérsékleten folytatjuk le. 5 A kapott végterméket izolálhatjuk a reakcióelegyből, majd ezután ismert módszerekkel - mint oldószeres extrakcióval, oszlopkromatográfiásan vagy átkristályosítással - tisztíthatjuk. A termékben adott esetben jelenlévő vízben oldhatatlan 10 anyagokat szűréssel távolítjuk el, a szűrletet híg savval és híg vizes alkálifém-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Az oldószer eltávolítása után megkapjuk a kívánt terméket. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható oszlopkromatog- 15 ráfiásan vagy átkristályosítással. A kiindulási agyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R és Q jelentése a már megadott - ismert módon állítjuk elő. így például előállíthatok az 5-szubsztituált-a-piko- 20 lin szelén-dioxiddal történő oxidációja útján. Az oxidációt előnyösen piridinben folytatjuk le. A reakcióban 1 mól 5-szubsztituált-a-pikolint 1,5-4,0 mól szelén-dioxiddal 5-24 órán keresztül visszafogás közben forralunk. A reakcióelegyből a fém 25 szelént elválasztjuk, majd a piridines oldatról ledesztilláljuk a piridint. A visszamaradó anyagot feloldjuk vízben, valamilyen savval semlegesítjük és így izoláljuk a kívánt 5-szubsztituált-pikolinsavat. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, ame- 30 lyeknek képletében Q jelentése kénatom, új vegyületek. Ezeket például úgy áliíthajtuk elő, hogy az 5-merkapto-pikolinsavat valamilyen RX általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom, így klór-, 35 bróm- vagy jódatom vagy valamilyen könnyen eliminálható csoport, így mezil- vagy tozil-csoport - reagáltatjuk. A reakciót valamilyen oldószerben- mint acetonban, metanolban vagy etanolban - feleslegben alkalmazott mennyiségű alkálifém- 40 karbonát jelenlétében folytatjuk le. A reakcióban 1 mól 5-merkapto-pikolinsavra számítva 1,0-2,0 mól RX általános képletű vegyületet - a képletben R és X jelentése a már megadott - alkalmazunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten folytat- 45 juk le. A kívánt 5-szubsztituált-pikolinsavat a reakcióelegyből izoláljuk, majd ismert módon extrakcióval vagy átkristályosítással tisztítjuk. A kiviteli példák közül a 26. és 27. példa olyan (II) általános képletű vegyületek előállítását mutat- 50 ja be, amelyeknek képletében Q jelentése kénatom. A példákban ezeknek a vegyületeknek bemutatjuk a dopamin-ß-hidroxiläz gátló hatását is. A találmány szerinti (I) általános képletű 5- szubsztituált-pikolinsav-észterek - a képletben R és Q jelentése a már megadott - vérnyomáscsökkentő hatásúak és az 5-szubsztituált-pikolinsavakhoz viszonyítva hatásuk hosszabb ideig tart. Ezen túlmenően az 5-szubsztituált-pikolinsavakhoz képest toxicitásuk és mellékhatásuk kisebb. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R és Q jelentése a már megadott - tartalmazzák ismert hígító- és egyéb segédanyagokkal összekeverve. A gyógyszerkészítményekben hígító- illetve egyéb segédanyagokként ismert folyékony vagy szilárd halmazállapotú gyógyászati szempontból elfogadható anyagokat alkalmazhatunk. Szilárd hígító- illetve segédanyagok például a laktóz, a búzakeményítő, a kristályos cellulóz, a karboxi-metilcellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a gumiarábikum, a karnaubaviasz, a méhviasz és a magnéziumsztearát; folyékony hígító- illetve segédanyagok például a szezámolaj, az olívaolaj, a gyapotmagolaj, a szójababolaj, a földimogyoróolaj, a tisztított rizskorpaolaj és a propilén-glikol. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek például lágy kapszulák, kemény kapszulák, granulátumok, tabletták. A gyógyszerkészítmények a készítmények összsúlyára számítva különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítményeket általában orálisan adagoljuk, az adagolási mennyiség 50 mg és 1,5 g közötti egyénenként. A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselőjével, az a-tokoferil-5-butil-pikolináttal végzett farmakológiai kísérletek eredményei a következők : (I) Vérnyomáscsökkentő hatás dl-a-Tokoferil-5-butil-pikolinátot és dl-a-tokoferolt feloldunk megfelelő mennyiségű etil-éterben, majd a kapott oldatot összekeverjük 2% Tween 80-t és 2% Span 40-t tartalmazó oldattal, az etilétert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot egyenletes eloszlású emulzióvá alakítjuk. Az így kapott anyagokat alkalmazzuk a kísérletben. Az 5-butilpikolinsavat 2% Tween 80 + 2% Span 40 oldatában alkalmazzuk. Spontán magas vérnyomású patkányokat (hímneműek, testsúlyuk 350-370 g) és normál vérnyomású Wistar-patkányokat (nőstények, testsúlyuk 250- 270 g) használunk a kísérletben. Altatás nélkül mérjük a farok artéria nyomását plethysmográfiával. A kapott eredményeket az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. 1. táblázat (spontán magas vérnyomású patkányok, orális adagolás) Vegyület Adagolás Vérnyomáscsökkenés (%) (mg/kg) 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó (A) 37,5 (11,36 ) 29,0 18,3 13,0 0 (A) 9,375 ( 2,841) 20,3 3,2 0 0 (B) 12,5 (12,5 ) 35,7 21,7 11,8 0 (B) 3,125 ( 3,125) 16,9 0,7 0 0 (C) 37,5 (12,5 ) 40,9 28,2 16,4 0 (C) 9,375 ( 3,125) 16,0 5,5 0 0 3
