189584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-pikolinsav- alfa-tokoferil-észterek, és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

189 584

2

2. táblázat

(normális vérnyomást! Wistar-patkányok, orális adagolás)

Vegyület

Adagolás

Vémyomáscsökkenés (%)

(mg/kg)

1 ó

2 ó

3 ó

4 ó

■ (A)

150

(45,45)

2,4

18,3

8,7

0

(B)

50

(50 )

27,0

33,5

26,2

0

Az 1. és 2. táblázatban a jelölések a kővetkezők :

(A) vegyidet = dl-a-tokoferil-5-butil-pikolinát

(B) vegyidet = 5-butil-pikolinsav

(C) vegyidet = 5-butil-pikolinsav és dl-a-tokoferol keveréke (2:1 súlyarányú, csaknem ekvimoláris)

Az „Adagolás” oszlopban a zárójelben megadott számértékek az 5-butil-pikolinsavra vonatkoztatott értékek.

Az 1. és 2. táblázat adataiból látható, hogy a dl-a-tokoferil-5-butil-pikolinát spontán magas vérnyomású patkányokon erős vérnyomáscsökkentő hatású, hatása lényegében azonos az 5-butil-pikolinsav illetve ennek dl-a-tokoferollal képzett keverékének (kontroll) a hatásával. A dl-a-tokoferil-5- butil-pikolinát normál vémyomású patkányokon mind erősségében, mind a hatás tartósságában gyengébb hatású, mint az 5-butil-pikolinsav. Ebből az a következtetés vonható le, hogy a dl-a-tokoferil-5-butil-pikolinát sokkal szelektívebb vérnyomáscsökkentő hatású, mint az 5-butil-pikolinsav.

(2) Akut toxicitás vizsgálata ddY-Törzsbe tartozó nőstény egerek (testsúlyuk mintegy 20 g) öttagú csoportjait használjuk a vizsgálatban. A vizsgálandó vegyületeket orálisan vagy intraperitoneálisan adagoljuk. Az adagolás után két nappal meghatározzuk a megdöglött egerek számát. Ebből számítjuk a vegyületek akut toxicitására vonatkozó LDS0-értékeket Behrens-Kräerber módszerével. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat

(akut toxicitás LD^-érték, mg/kg)

Vegyület Orális adagolás

(A)

>4000

(>1212)

>4000

(> 1212)

(B)

180

(180)

89

(89)

(C)

630

(210)

293

(98)

A 3. táblázatban az (A), (B) és (C) vegyületek és a zárójelben megadott értékek jelölése azonos az 1. és 2. táblázatnál megadottakkal.

A 3. táblázat adataiból látható, hogy a dl-a- 15 tokoferil-5-butil-pikolináttal kezelt állatok közül egy sem döglött meg, még a legnagyobb 4000 mg/kg (5-butil-pikolinsavra számítva 1212 mg/kg) menynyíség adagolása esetén sem. Az 5-butil-pikolinsav illetve az 5-butil-pikolinsav és a dl-a-tokoferol ke— verékének LDS0-értéke 180 illetve 210 mg/kg (orálisan) és 89 illetve 98 mg/kg (intraperitoneálisan) az

5-butil-pikolinsavra számítva. Ez azt jelenti, hogy az 5-butil-pikolinsav toxicitása nem csökkent a dl-atokoferollal történő észteresítés eredményeképpen ezzel szemben lényeges csökkenés volt tapasztalha- 2í> tó.

(3) Mellékhatások

Négy egymást követő napon dl-a-tokoferil-5- butil-pikolinátot és 5-butil-pikolinsavat adagolunk orálisan patkányoknak 300 mg/kg (90,9 mg/kg 5- 3C butil-pikolinsavra számítva) és 100 mg/kg mennyiségben. A patkányok gyomrát felvágjuk és vizsgáljuk gyomormegbetegedések megjelenését. A kontroll csoport minden tagjánál (5 patkány) enyhe ödéma, vérbőség illetve vérzés volt tapasztalható, 35 míg a dl-a-tokoferil-5-butil-pikolináttal kezelt patkányok csoportjában nem volt a gyomorban változás megfigyelhető.

A következő 4. és 5. táblázatban adjuk meg a további (I) képletű vegyületek maximális vémyo- 40 máscsökkentő %-os értékeit és az akut toxicitás értékeit (LDS0-értékek).

4