189584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-pikolinsav- alfa-tokoferil-észterek, és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 584 2 A találmány tárgya eljárás új 5-szubsztituáltpikolinsavészterek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyilletek a magas vérnyomás kezelésében hatásosak. A találmány szerinti a-tokoferil-5-szubsztituáltpikolinát-származékokat az (I) általános képlet jellemzi. A képletben R jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil- (1-4 szénatomos alkil)- vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport. Q jelentése metiléncsoport, oxigénatom vagy kénatom. A találmány szerinti 5-szubsztituált-pikolinsavészterek kiváló, hosszú ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatásúak, hosszú időn keresztül adagolhatok a magas vérnyomás megelőzésére, illetve kezelésére anélkül, hogy mellékhatások lépnének fel. Toxicitásuk rendkívül alacsony. Az ismert 5-szubsztituált-pikolinsavak - melyek tipikus képviselője az 5-butil-pikolinsav - között sok olyan vegyidet van, amely dopamin-ß-hidroxiláz gátló és vérnyomáscsökkentő hatású (574/1973, 39 481/1973, 7290/1974, 20 183/1974, 76 873/1974, 86 468/1976, 86 469/1976, 86 470/1976, 86 471/ 1976, 83 668/1977 és 125 681/1979 számú japán közrebocsátási iratok). Ismert azonban, hogy ezek az ismert 5-szubsztituált-pikolinsavak savas jellegű vegyületek és így orális adagolás során problémákat okozhatnak a gyomorban. Mivel viszonylag erősen toxikusak, alkalmazásuk korlátozott. A találmány szerinti új a-tokoferil-5-szubsztituált-pikolinát-származékokat úgy állítjuk elő, hogy az 5-szubsztituált-pikolinsavat a-tokoferollal észteresítjük. A találmány szerinti új vegyületek hosszú ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatásúak anélkül, hogy az ismert 5-szubsztituált-pikolinsavak toxicitásával és mellékhatásaival rendelkeznének. A találmány szerinti új vegyületek alkalmazhatók az érelmeszesedés és a trombózis megelőzésére és kezelésére, mivel antiarteriosklerotikus és antitrombotikus hatásúak. Ez a lipid-peroxidok keletkezésének és felgyülemlődésének gátlásában, az érszövetek védelmében a lipid metabolizmus javulásában, illetve a vérlemez-aggregáció megakadályozásában tükröződik vissza, mint E-vitamin típusú hatás. Közismert, hogy az érelmeszesedés, illetve a trombózis könnyen fellép a sérült erekben, aminek a magas vérnyomás a legfontosabb rizikófaktora, így tehát a magas vémyomású egyéneknek vérnyomáscsökkentőkkel normális szinten kell tartaniuk vérnyomásukat, hogy megakadályozzák komoly érrendszeri megbetegedések, mint az érelmeszesedés és a trombózis kialakulását. Mivel a magas vérnyomásban szenvedő betegeknek általánosan hosszú időn keresztül adagolnak vérnyomáscsökkentőket, szükséges, hogy azok minimális toxicitásúak legyenek és a lehető legkevesebb mellékhatást fejtsenek ki. Célszerű, ha a vérnyomáscsökkentő nemcsak a vérnyomást csökkenti, hanem elősegiti a vérkeringést, gátolja a lipid-peroxidok keletkezését és összegyülemlődését, megakadályozza az érszövetek öregedését, stabilizálja a sejtmembránokat, gátolja a trombuszképződést és serkenti a mikrovérkeringést. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek - a képletben R és Q jelentése a már megadott - rendelkeznek ezekkel az előnyös tulajdonságokkal. Az (I) általános képletben R jelentésében az 1-10 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, pentil-, izopentil- és az oktilcsoport. Az alkilcsoport adott esetben helyettesítve lehet. A szubsztituensek például a következők lehetnek : halogénatom - mint klór- vagy brómatom -, acetoxi-csoport, hidroxil-csoport. Az alkilcsoport ezekkel a szubsztituensekkel egyszeresen vagy kétszeresen lehet helyettesítve. Ilyen helyettesített alkilcsoportok például a 3-bróm-propil-, a 3-klór-propil-, a 3-acetoxi-propil, a 2-klór-propil, a 3,4-dibróm-propil, a 3,4-diklór-propil- és a 4- klór-butil-csoport. R jelentésében a 2-5 szénatomos alkenilcsoport például a vinil- vagy az allilcsoport. R jelentésében a fenil-(l~4 szénatomszámú-alkil)-csoport például a benzil- vagy fenetil-csoport. R jelenthet a megadottakon kívül egyszeresen helyettesített fenilcsoportot. A fenilcsoport szubsztituense lehet a halogénatom - mint klór- vagy brómatom. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű 5-szubsztituált-pikolinsavat - a képletben R és Q jelentése a már megadott - vagy reakcióképes származékát a (III) képletű a-tokoferollal reagáltatjuk. A (II) általános képletü 5-szubsztituált-pikolinsav reakcióképes származéka például észterképző származék, így halogenid - mint bíomid- vagy klorid - vagy savanhidrid lehet. A reakciót lefolytathatjuk valamilyen dehidratáló kondenzálószer jelenlétében. Előnyösen akkor alkalmazunk dehidratáló kondenzálószert, ha az 5- szubsztituált pikolinsavat használjuk. Dehidratáló kondenzálószerként például diciklohexil-karbodiimidet vagy foszfor-oxikloridot alkalmazunk. Dehidratáló kondenzálószer alkalmazása esetén a reakciót valamilyen aprotikus oldószerben - mint hexánban, metilén-kloridban, kloroformban, toluolban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy piridinben - folytatjuk le. Az 5-szubsztituáltpikolinsav(a-tokoferol)dehidratálószer mólaránya általában 1,0(0,5-5,0)0,5-10,0 előnyösen 1,0(0,8- 1,5)1,0-2,0. Ha dehidratáló kondenzálószerként foszfor-oxikloridot alkalmazunk, akkor 1 mól dehidratáló kondenzálószerre számítva legalább 1 mól tercier amint - mint trietil-amint vagy piridint - is alkalmazunk. A reakciót általában - 20 “C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között folytatjuk le. Ha 5-szubsztituált-pikolinsav-halogenídet használunk, akkor az 5-szubsztituált pikolinsavat és a halogenidet - például tionil-kloridot - a megadott aprotikus oldószerben melegítjük a savhalogenid előállítása céljából, majd a savhalogenidet a megadott aprotikus oldószerben reagáltatjuk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
