189582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált-ciklopen- 2-én-1-on-2-il)-alkánsavszármazékok előállítására
1 189 582 2 tív izomert kapva, és a további reakciólépéseket folytathatjuk az izomerek egyikével egymagában is. Ennek megfelelően a (115) általános képletű vegyületek racém elegyét az M reakciólépés előtt is rezolválhatjuk, az M lépés utáni rezolválás helyett, az egyes 15a és 15ß izomerekre. Az M lépés után végrehajtott rezolválással az izomereket natív konfigurációjukban állíthatjuk elő. Megjegyezzük továbbá, hogy az E hidrolízislépés elhagyható, ha a (107) általános képletben R3 jelentése megegyezik a (111) általános képletben Rs kívánt jelentésével, és ebben az esetben természetesen a H észterezési lépés is elhagyható. A találmány szerinti eljárással előállított köztitermékek a (118) képletű vegyület előállítására is alkalmasak. A (118) képletű vegyület Tsuboi és munkatársai [Arch. int. Pharmacodyn. 247, 89 (1980) és Trombus Research 20, 573 (1980)] szerint alkalmas lehet angina kezelésére, és vérlemezke aggregációt gátló hatással is rendelkezik. A (118) képletű vegyületet a (117) általános képletű vegyületek előállításához hasonló módon úgy állíthatjuk elő a találmány szerint, hogy a (114) általános képletű reagens helyett (119) általános képletű reagensei használunk az L reakciólépésben. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa Dietil-2-fenil-tio-1,8-oktándioáí előállítása 175 ml 1,5 M etanolos nátrium-etilát-oldatot 0°C-on keverünk, és az oldathoz 10 perc alatt 29,8 g benzol-tiolt adunk 30 ml etanolban oldva. 10 perc elteltével az oldathoz 15 perc alatt 79,5 g dietil- 2-bróm-l,8-oktán-dioátot [Bér. 89, 51 (1956)] adunk 70 ml etanolban oldva. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 60 percen át forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, 3,0 ml jégecetet adunk hozzá és vákuumban koncentráljuk. A maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot desztillálva világossárga folyadékként kapjuk a cím szerinti terméket, forráspontja 165-180°C, 19,35 Pa (0,15 mmHg) nyomáson. 2. példa Etil-7-karboxi-2-fenil-tio-heptanoát előállítása 20,4 g dietil-2-fenil-tio-l,8-oktándioátot 100 ml etanolban oldunk és a jéghideg, kevert oldathoz cseppenként 12 ml vízben oldott 2,41 g nátriumhidroxidot adunk, 5 perc alatt. A kapott oldatot 0 °C-on tartjuk 3,5 napon keresztül, majd további két órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az etanol fő tömegét vákuumban kidesztilláljuk, majd a maradékot éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist híg hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és a savas anyagokat éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-heptán-ecetsav 30 : 20 : 1 arányú elegyet használunk. A cím szerinti terméket világossárga olaj formájában kapjuk. A termék infravörös spektrumában 1735 és 1700 cm-1 frekvenciánál találunk abszorpciós csúcsokat. 3. példa 8- (2-Furil) -8-oxo-2-fenil-tio-oktánsav előállítása 7,75 g etil-7-karboxi-2-fenil-tio-heptanoátot 25 ml diklór-metánban oldunk és a kevert, jéghideg oldathoz 2 perc alatt 3,5 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, újra lehűtjük 0 °C-ra és 9 ml furánt adunk hozzá 2 perc alatt. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük majd 1 : 1 arányú éter-petroléter és vizes nátrium-hidrogénkarbonát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 6,75 g nyers észtert 4,95 g 85%-os kálium-hidroxidot és 10 ml vizet tartalmazó 75 ml etanolban oldjuk. Az oldatot visszafolyató hütő alatt 20 percen át forraljuk, lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk híg hidrogénkloriddal, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk, azonosítására proton rezonancia spektroszkópiát (PMR) használunk. A kémiai eltolódás (6) 2,800 (2,t,J = 7). 4. példa 8- ( 2-Furil) -8-hidroxi-2-fenil-tio-oktánsav előállítása 3,61 g 8-(2-furil)-8-oxo-2-fenil-tio-oktánsav, 5,45 ml 1 M vizes nátrium-karbonát-oldat, 25 ml víz és 15 ml etilén-glikol-monometil-éter elegyéhez keverés közben 0,41 g nátrium-bór-hidridet adunk több részletben, 1 perc alatt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk és 0-10 °C-on híg hidrogén-klorid-oldattal óvatosan megsavanyítjuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal extraháljuk, szárítjuk és koncentráljuk. 3,54 g olajos cím szerinti terméket kapunk, PMR 8 4,800 (l,t,J = 7). 5. példa 7 (4~Hidroxi-ciklopent-2-én- l-on-2-il)-2-fenil-tioheptánsav előállítása 54,4 g 8-(2-furil)-8-hidroxi-2-fenil-tio-oktánsavat 815 ml etilénglikol-monometil-éter és 610 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz keverés közben egymás után 0,5 g hidrokinont, 12,0 g nátriumhidrogén-karbonátot és 122 ml 90%-os hangyasavat adunk. A kapott oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 50 °C-ra hűtjük és cseppenként 40 ml tömény kénsavat adunk hozzá 15 perc alatt. A kapott oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, etil-acetáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
