189582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált-ciklopen- 2-én-1-on-2-il)-alkánsavszármazékok előállítására
1 . 189 582 2 klór*, bróm- vagy jódatom A 2-bróm-dietilészter előállítása a [Bér. 89, 51, (1956)] irodalmi helyen található. A teljes eljárást az A. reakcióvázlattal szemléltetve ismertetjük. Az A. reakcióvázlat szerint a (101) általános képletű 2-halogén-diésztert az A reakciólépésben egy (102) általános képletű alkálifém-tio-aril-oxiddal reagáltatjuk, (103) általános képletű 2-aril-tioalkándioátot kapva. Az alkálifém (AM,) nátrium-, kálium- vagy lítiumatom lehet. A tio-aril-oxid aril részének jelentése azonos az Arii jelentésre megadottal. A reakciót előnyösen alkoholos oldatban hajtjuk végre. A B lépésben a (103) általános képletű 2-aril-tiovegyületet hidrolizálva a (104) általános képletű monoésztert kapjuk, a sztérikusan hozzáférhetőbb észtercsoport hasad le a hidrolízis során. A hidrolízist előnyösen egy erős hidroxiddal végezzük. A (104) általános képletű monoésztert a C lépésben egy (105A) általános képletű anhidriddel vagy egy (105B) általános képletű savhalogeniddel reagáltatva a (106) általános képletű vegyes anhidridet állítjuk elő. A (105A) illetve (105B) általános képletű reagensek képletében R« és R7 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport lehet, R6 jelentése előnyösen azonos R7 jelentésével, de attól különbözhet is. Előnyösen például a (F3C—C0)20 képletű reakcióképes anhidridet használjuk. A (106) általános képletű vegyes anhidridet a D reakciólépésben furánnal reagáltatjuk, (107) általános képletű új acil-furán-származékot kapva. A (107) általános képletű vegyületet az E reakciólépésben hidrolizáljuk, a reakció terméke a (108) általános képletű acil-furánsav. A C, D és E reakciólépéseket adott esetben és előnyösen egyetlen reakcióelegyben végezhetjük, a (106) és/vagy (107) általános képletű köztitermékek elválasztása nélkül. Az F lépésben a (108) általános képletű vegyület karbonil-csoportját redukálva új (109) általános képletű furil-karbinol-származékot nyerünk. A redukciót valamely karbinol-redukáló reagenssel, így bór-hidriddel - például nátrium-bór-hidriddel - végezzük, etilén-glikol-monometil-éterben vagy hasonló oldószerben. Az F reakciólépést előnyösen valamely gyenge sav sójának - például nátriumkarbonát vagy nátrium-acetát - jelenlétében hajtjuk végre a (108) általános képletű acil-furán oldódásának megkönnyítésére. A (109) általános képletű furil-karbinol-származékot ezután a G lépésben egy sav-katalizálta átrendeződésnek vetjük alá, a reakció terméke a (110A) és (110B) általános képletű vegyületek izomerjeinek racém elegye. Az átrendeződést valamely gyenge szerves sav vizes oldatával - például hangyasavval - vagy vizes, savas, pH 3 körüli foszfát puflTeroldattal hajtjuk végre (G-l lépés), majd a kapott (110A) és (HOB) általános képletű 3-hidroxi- illetve 4-hidroxi-ciklopentenon izomerek elegyét a G-2 lépésben - előnyösen ugyanabban a reakcióelegyben valamely erős savval - például kénsavval - a kívánt (HOB) általános képletű 4-hidroxiizomerré izomerizáljuk. A (HOB) általános képletű vegyületeket ezután előnyösen alkilezéssel észterezzük, például egy alkil-halogeniddel - így metil-jodiddal -, (111) általános képletű vegyületeket kapva. Az alkilezésre használt alkil-halogenidet előnyösen úgy választjuk meg, hogy az alkil-csoport jelentése megegyezzen a végtermékként előállítani kívánt prosztaglandintípusú vegyület - például egy (117) általános képletű vegyület - a-lánca Rs észtercsoportjának jelentésével. A J lépésben a (111) általános képletű vegyület 2-aril-tio-részét eltávolitjuk és a 2,3-helyzetű szénatomokat 2-transz kettős kötéssé redukáljuk úgy, hogy a (111) általános képletű vegyületeket szerves persavval reeagáltatjuk megfelelő oldószerben, köztitermékként egy szulfoxid-származékot kapunk, majd a köztiterméket hőbontásnak vetjük alá (például hosszabb ideig forraljuk visszafolyató hűtő alatt), míg a kívánt új (112) általános képletű 2-transz-olefin-származékok kialakulnak. A persav aromás vagy alifás sav lehet, és szubsztituenset is tartalmazhat (például peroxi-eoetsav, peroxibenzoesav vagy meta-klór-peroxi-benzoesav). Oldószerként valamely halogénezett rövidszénláncú szénhidrogént - például diklór-metánt - használhatunk. A (112) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját a K reakciólépésben olyan P2 védőcsoporttal szubsztituáljuk, amely a későbbiek során a molekula többi részének megváltoztatása nélkül eltávolítható, a reakció terméke a (113) általános képletű vegyület. A P2 védőcsoport előnyösen trimetil-szilil-csoport lehet. A kapott (14A) általános képletű köztiterméket az alábbiak szerint alakíthatjuk át biológiailag hatásos prosztaglandinszármazékokká. Az L reakciólépésben a (113) általános képletű vegyületet egy olyan lítium-réz-reagenssel addicio■juk, amely képes a (15) általános képletű prosztaglandin ß-läncot a molekulába t)eépíteni - előnyösen egy (114) általános képletű reagensét használunk -, a reakció terméke a (115) általános képletű vegyületek racém elegye. Meglepő módon a (114) általános; képletű lítiumréz-reagens transz-CH=CH— képletű molekularésze a (113) általános képletű vegyület a-lánca helyett inkább a ciklopentenonil rnolekularész 3- helyzetéhez kapcsolódik. Az M reakciólépésben a P2 és Ps csoportokat hidrolizálva újra kialakítjuk a szabad hidroxilcsoportokat. A hidrolízist például ecetsavval végezzük. A reakció terméke a (116) általános képletű vegyületek 15a,ß-hidroxi-izomerjeinek dl-racém elegye. Az elegyet kromatográfiásan rezolválva a kívánt izomereket elválasztjuk. Abban az esetben, ha a (116) általános képletben n értéke 4, m értéke 3 és R, jelentése metil-csoport, a vegyület azonos a (11) általános képletű vegyülettel. Az A. reakcióvázlattal szemléltetett eljárás során a (110A), (110B), (111), (112) és (113) általános képletű vegyületeket optikailag aktív izomerek racém elegyeként állítjuk elő. Az előállítási eljárás során bármely reakciólépésnél rezolválhatjuk az izomer-elegyeket, szakemberek által jól ismert kromatográfiás módszerrel, a megfelelő optikailag ak-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
