189582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált-ciklopen- 2-én-1-on-2-il)-alkánsavszármazékok előállítására
1 189 582 2 A találmány tárgya eljárás olyan új vegyületek előállítására, amelyeket a (11) képletű 1-metil-16,16-dimetil-11 a, 15a-dihidroxi-9-oxo-2,13-transz, transz-prosztadienoát és racém elegyei, valamint származékai előállításában mint köztitermékeket használhatunk. A (11) képletű vegyületnek ismerten menstruációt és szülést időben megindító, valamint abortiv hatása van, Matsumoto és munkatársai [Abstracts of the Fourth International Prostaglandin Conference, May 27-31,1979, p. 77 és Prostaglandins 15, 907 (1978)] szerint. A találmány tárgya tehát új eljárás új köztitermékek előállítására. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai a (12) általános képletű 2-aril-tio-alkán-diészter és vegyes savészter köztitermékekből állíthatók elő. A (12) általános képletben n értéke 3-5 lehet, R, jelentése hidrogénatom vagy R2 csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Arii jelentése fenil-csoport. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai a (13) általános képletű új furán-származék köztitermékek. A (13) általános képletben R* jelentése hidrogénatom, W jelentése kétértékű karbonil- (—CO—) vagy karbinol-csoport (—CHOH—), és Arii jelentése és n értéke a fenti. A fenti (13) általános képletű vegyületekből a találmány szerinti eljárással a (14A) általános képletű új ciklopentenon köztitermékek állíthatók elő. A (14A) képletben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkil-csoport, Y jelentése kétértékű, telítetlen (a) képletű csoport vagy egy (b) általános képletű kétértékű csoport, Pt jelentése hidrogénatom vagy trialkil-szilil-védőcsoport, például trimetil-szilil- vagy dimetil-terc-butil-szilil-csoport. A P, csoportra jellemző, hogy az alább ismertetett 1,4-addíciós reakció körülményei között - amelyben az olyan (14A) általános képletű vegyületeket alakítjuk át, amelyek képletében Y jelentése (a) képletű csoport - stabil védőcsoportot képez, és a reakció lejátszódása után - rendszerint enyhe savas kezeléssel - a képződött prosztaglandin-termék elbomlása nélkül eltávolítható. Abban az esetben, mikor a (14A) általános képletben P! és R, egyaránt hidrogénatomot és Y (a) képletű csoportot jelent, a vegyület azonos a 4 061 670. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom 12. oszlopában leírt (23) és (24) képletű vegyületek 5-cisz-izomeijeiből levezethető 2-transzizomerek racém elegyével. A találmány szerinti új eljárás során a (12) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy 2- halogén-alkándioát-diésztert valamely alkálifémtio-(monociklusos)aril-származékkal reagáltatunk. A kapott 2-aril-tio-alkándioát-diészterről a sztérikusan kevésbé gátolt észtercsoportot ezután hidrolízissel - előnyösen valamely erős bázissal - lehasítjuk, vegyes sav-észtert kapva. Az utóbbit azután egy anhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatva vegyes anhidridet kapunk, amelyet viszont furánnal reagáltatunk, olyan (13) általános képletű acilfurán-származékot kapva, amelynek képletében W karbonil-csoportot jelent. A karbonil-csoportot ezután egy alkalmas redukálószerrel - előnyösen egy bór-hidriddel - karbinol-csoporttá redukáljuk, vagyis olyan (13) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W —CHOH— csoportot jelent. A karbinol-maradékot ezután sav-katalizálta átrendeződésnek és izomerizációnak vetjük alá, majd a kapott vegyületet kívánt esetben észterezzük. A reakciók eredményeként egy (14B) általános képletű 3-hidroxi-izomer köztiterméken keresztül egy (14A) általános képletű 4-hidroxi-ciklopentenon-származékot - amelynek képletében Y egy (b) általános képletű csoportot jelent - kapunk. A (b) általános képletű aril-tio-csoportot ezután arilszulfoxid-csoporttá oxidáljuk, majd a (14A) általános képletű 2-transz-olefin-vegyületet (amelyben Y jelentése (a) képletű csoport) egy szerves persavval végzett höbontással alakítjuk ki. A ciklopentenon 4-helyzetű hidroxil-csoportját ezután (további reakciók esetén) megfelelő P2 védőcsoporttal védjük. A kapott (14A) általános képletű vegyületeket prosztaglandinszármazékok: előállítására használhatjuk fel. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a prosztaglandin-típusú vegyületek P-láncát a (14A) általános képletű vegyületek - amelyek képletében Y jelentése (a) képletű csoport - 3-cildopentenonil-helyzetében egy lítium-réz-reagenssd, vagy annak reakcióképes származékával kialakíthatjuk. A fenti reagens képes a (15) általános képletű prosztaglandin p-láncot - a képletben P3 egyértékű védőcsoportot jelent - a megfelelő helyre beépíteni. A reakció terméke a (16) általános képletű vegyület - a képletben m értéke 2-4 lehet, P;!, és P3 egyértékű védőcsoportot jelent és n jelentése az előzőek szerinti A fenti lítium-réz-reagenseket vagy azok reakcióképes származékait például a | J. Org. Chem. 43, 3450 (1978)] irodalmi helyen találjuk. A P3 védőcsoportnak ugyanazon tulajdonságokkal kell rendelkeznie, mint az előzőekben ismertetett Pj védőcsoportnak, és jelentése független a P2 egyidejű jelentésétől. Ezután a P2 és P3 védőcsoportokat hidrolízissel eltávolítva racém elegyhez jutunk. Abban az esetben, ha (16) általános képletben n értéke 4, m értéke 3 és R} jelentése metil-csoport, a termék a (11) képletű vegyület lla-hidroxi-15a, ß-hidroxiizomerjeinek elegye. Az elegyet kromatográfiásan rezerválhatjuk az egyes izomerekre, és dl-metil-16,16-dimetil-11 a, 15a-dihidroxi-9-oxo-2,13- transz,-transz-prosztadienoátot izolálhatunk belőlük. A pontozott vonal a képletekben azt jelenti, hogy a szubsztituensek a-konfigu rációban, azaz a ciklopentenonil-gyűrű síkja alatt helyezkednek el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül sok vegyület aszimmetria-centrummal rendelkezik, ezért racém elegyként vagy egyedi enantiomerek formájában állíthatók elő. A racém elegyet kívánt esetben a megfelelő reakciólépésnél rezolválhatjuk szakemberek által ismert módszerekkel, hogy a kívánt egyedi enantiomert nyerjük. Természetesen mind a racém elegyek, mind az egyes enantiomerek előállíthatok a találmány szerinti eljárással. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait a (101) általános képletű 2-halogén-alkán-diészterből állíthatjuk elő - a képletben Halo jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
