189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

189 574

2

IR (KBr; cm-': 2960-2940, 1630, 1590, 800. NMR (CDC13)Ö: 0,99 [6H, m, (CH3)2CH— ]; 1,4

I

(3H, m, —CH2—CH—); 1,70 (2H, m, NH2—);

3,92 [9H, m, (6) képletű csoport, —NH —

I

CH — CO—); 6,75, 8,59 (3H, m, aromás protonok).

3,52 g monoetil-transz-epoxi-szukcinátot és

6,10 g l-L-leucil-4-(2-pirimidinil)-piperazint hasonló módon kondenzálunk, mint ahogy a transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2-piridil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát előállításánál és így 8,50 g transz-3-[(s)-3-metíl-l-{4- (2-pirimidinil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk. Termelés: 92,1 %.

IR (KBr) cm 1745, 1630, 1583, 900, 800. NMR (CDC13)S: 0,98 [6H, m, (CH3)2CH—];

1,36 (3H, t, J = 7 Hz, —C02CH2CH3); 1,6 (3H, m,

I

— CH2—CH—); 3,8 [10H, m, (6) képletű csoport,

(7) képletű csoport]; 4,36 (2H, m,

— C02CH2—CH3); 5,12 (1H, m, —NH—

I

CH — CO—); 6,70, 8,52 (3H, m, aromás protonok); 7,18 (1H, m, —NH—CO—).

Hasonlóan, mint ahogy a transz-3-[(s)-3-metil-l{4-(2-piridil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsójának előállításánál, 7,60 g transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában kvantitatív termeléssel transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2-pirimidinil)-piperazinl-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etilkarboxilátból (8,0 g).

IR (KBr) cm-': 1680-1600, 1580, 900, 800. NMR (DMSO-de)5: 0,96 [6H, m, (CH3)2CH—];

I

l, 6(3H,m, — CH2—CH—); 3,20, 3,50, 3,66 [10H,

m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 5,0

(1H, m,—NH—CH —CO—); 6,90, 8,72 (4H, m, aromás protonok, —NHCO—).

518 mg így kapott nátriumsót 1 ekvivalens 0,1 n sósav hozzáadásával semlegesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A megfelelő szabad savat fehér kristályok formájában kapjuk, op. : 83,5-86 °C (bomlik), termelés: 449 mg, 92%.

IR (KBr) cm'1: 1740, 1630, 1590, 900, 800. NMR (CDC13)5: 0,96 [6H, m, (CH3)2CH—];

I

1,54 (3H. m, —CH2CH—); 3,68 [10H, m, (6) képletü csoport, (7) képletű csoport]; 4,96 (1H, m,

I

— NHCHCO—); 6,46, 8,10 (3H, m, aromás protonok); 7,24 (1H, m, —NHCO—); 9,90 (1H, br,

— C02H).

Tömegspektrum (m/e): 391 (M + ), 347, 122, 86 (100%).

Analízis a C18H25N505 képlet alapján: számított:

C% = 55,23; H% = 6,44; N% = 17,89; talált: C% = 55,01 H% = 6,51; N% = 17,62.

9. példa

Keverés és jeges hűtés közben 100 ml káliumhidroxid etanolos oldatát csepegtetjük 18,8 g dietil(2R,3R)-epoxi-szukcinát etanolos oldatához. Az oldatot éjjel keverjük és jéggel hűtjük. A csapadékot leszűrjük, hideg etanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 16,0 g kálium-monoetil-(2R,3R)-epoxi-szukcinátot kapunk. Termelés: 81 %.

[a]D=-86,4° (c= 1, H20).

15,0 g kálium-monoetil-(2R,3R)-epoxi-szukcinátot 75 ml vizes telített nátrium-klorid oldatban feloldunk keverés és jeges hűtés közben, majd

7,6 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az oldatot 100 ml etilacetáttal extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az üvegszűrőn keresztül, melyre magnézium-szulfátot helyeztünk, leszűrjük. Az elegyet 8,7 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó reakcióedénybe tápláljuk. Keverés és jeges hűtés közben 15,6 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 60 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá legfeljebb 15 °C hőmérsékleten és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Ezután 28,7 g l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin 28,7 g etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot jéggel hütjük ismét és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Sárga, olajos, viszkózus anyagot kapunk. Az anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, oldószer: kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegye. 29,6 g etil(2R,3R)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1-il-karbonií}-butil-karbamoil]oxirán-2-karboxilátot kapunk színtelen, olajos, viszkózus termék formájában. Termelés: 75%.

IR (KBr) cm"1: 1755, 1685, 1630, 900.

NMR (CDC13)5: 0,93 [6H, m, (CH3)2CH—];

I

1,15 1,76 (6H, m, —CH2—CH—,

—C02CH2CH3); 2,39 [4H, m, (6) képletű csoport);

3,20-3,70 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,76 [9H, m, (13) képletű csoport]; 4,10 (2H, q, J = 7,5 Hz, —C02CH2—); 4,76 (1H, m,

I

—NHCHCO—); 6,40 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,73 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,84 (1H, d, J = 7 Hz, —NHCO—).

[a]D= -51,9° (c=l,0, etanol).

26,8 ml In kénsavat hozzáadunk 14,0 g (2R ,3R)-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil)-butil-karbamoil]oxirán-2-etil-karboxilát 50 ml éterrel készített oldatához és az elegyet keverjük. A vizes fázist ezután elválasztjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9