189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

189 574

2

15.0 g (2R,3R)-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karba-moil]-oxirán-2-etil-karboxilát-szemiszulfátot kapunk színtelen kristályok formájában. Termelés: 98%.

IR (KBr) cm"1: 1745, 1645, 895.

NMR (DMSO-d6 + D20)8: 0,90 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,22 (3H, t, J = 7Hz,

I

—C02CH2CH3); 1,3-1,75 (3H, m, —CH2CH—);

2,6-3,0 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,2-3,9 [17H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,07 (2H, q, J = 7Hz,

I

—C02CH2—; 4,62 (1H, m, —NHCHCO—); 6,62 ( 1 H, d, J = 8 Hz, aromás proton) ; 6,92 ( 1H, d, 7 = 8 Hz, aromás proton); 8,52 (1H, d, J = 7Hz, —NHCO—).

[a]D= -42,0° (c= 1,0, 1NH2S04).

Jeges hűtés közben 55,6 ml, 0,48 n nátriumhidroxid-etanolos oldatot hozzáadunk 100 ml,

14.0 g (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-pip.erazin-l-il-karbonil}-butil-karba-moil]-oxirán-2-etil-karboxilátot tartalmazó etanolos oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk és szárítjuk. 13,5 g (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2- karbonsav-nátriumsóját kapjuk halványsárga por formájában. Termelés:98%.

IR (KBr) cm"1: 1620, 900.

NMR (DMSO-d6)5: 0,90 [6H, m,

(CH3)2CH—•]; 1,30-1,70 (3H, m, — CH2CH—);

2,35 [4H, m, (6) képletű csoport] ; 3,00-3,70 [8H, m,

(9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,76 [9H, m, (14) képletű csoport]; 4,70 (1H, m, —NH

I

CH—CO—); 6,64 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 6,88 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 8,08 (1H, d, —NHCO—).

[a]D= -43,8° (c= 1,0, H20).

2 ml, 025 g oxálsav-dihidrátot tartalmazó 2 ml acetonos oldatot hozzáadunk 6 ml, 1,04 g (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2- etil-karboxilátot tartalmazó acetonos oldathoz és a kicsapódott kristályt leszűrjük, szárítjuk. 0,99 g (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-etil-karboxilát-oxalátot kapunk színtelen kristályok formájában. Termelés: 81%. Op. : I32-133°C (bomlik).

IR (KBr) cm"1: 1750, 1640, 900.

NMR (DMSO-d2 + D20)5: 0,87 [6H, m, (CH3)2CH—); 1,22 (3H, t, J = 7Hz,

—C02CH2CH3); 1,30-1,70 (3H, m, —CH2

I

CH—); 2,50-2,90 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,30-3,90 [17H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,16 (2H, q, J = 7 Hz, — C02CH2CH3); 4,72 (1H, m, —NH

CHCO—); 6,76 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton);

7,05 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 8,72 (1H, d,

I

J = 8Hz, — NHCHCO— ).

[a]D= -37,6° (c = 0,99, H20).

Analízis a C28H41N3012 képlet alapján: számított: C% = 54,98; H% = 6,76; N% = 6,87; talált: C% = 54,80; H% = 6,87; N% = 6,89.

10. példa

Keverés és jeges hűtés közben 35 ml, 1,82 g kálium-hidroxidot tartalmazó etanolos oldatot csepegtetünk 6,09 g dietil-(2S,3S)-epoxi-szukcinát 35 ml etanollal készített oldatához. Az elegyet éjjel keverjük, majd lehűtjük. A csapadékot leszűrjük, hideg etanollal, majd éterrel mossuk, majd szántuk.

4,55 g monoetil-(2S,3S)-epoxi-borostyánkősavkáliumsóját kapjuk.

Termelés: 71 %.

[a]p = +83,2° (c= 1,0, H20).

4,22 g monoetil-(2S,3S)-epoxi-borostyánkősavkáliumsót feloldunk 21 ml vizes telített nátriumklorid-oldatban keverés és jeges hűtés közben és ezután 2,14 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az elegyet 28 ml etilacetáttal extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, üvegszürön, melynek tetejére magnézium-szulfátot helyeztünk, leszűrjük és 2,45 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó edénybe tápláljuk. Jeges hűtés és keverés közben 4,39 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 17 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá legfeljebb 15 °C hőmérsékleten és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Ezután 8,07 g l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin 17 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ismét hűtjük jéggel, majd a csapadékot leszűrjük. A szürletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Sárga, olajos, viszkózus anyagot kapunk. Ezt a terméket szilikagél oszlopon kromatografálássa! tisztítjuk, oldószer: kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegye. 7,40 g (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-l{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-1 -ilkarbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk színtelen, olajos viszkózus anyag formájában 67%-os termeléssel.

IR (KBr) cm"1: 1755, 1685, 1630, 900.

NMR (DMSO-d6)8: 0,90 [6H, m, (CH3)2CH—);

I

l, 08-1,80 (6H, m, —CH2CH—, —C02CH2CH3);

2,38 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,20-4,00 [17H,

m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport,. (14)

képletű csoport]; 4,22 (2H, q, J = 7,5Hz,

I

—C02CH2—); 4,84 (1H, m, —NHCHCO—); 6,78 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 7,03 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 8,72 (1H, d, J = 8Hz, —NHCO—).

[a]” = +48,2° (c= 1,0, etanol).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10