189574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és e veegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 574 2 CH—CO—); 6,12 (1H, dt, J=16Hz, 7 Hz, —CH2—CH=CH— ); 6,48 (1H, d, J=16Hz, —CH=CH—Ar); 7,1—7,3 (5H, m, aromás protonok). I ■ 7. példa Jeges hűtés közben 40 ml, 10,3 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó etilacetátos oldatot csepegtetünk 150 ml, 12,5 g tere. butoxi-karbonil- L-leucin-monohidrátot és 5,76 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó etilacetátos oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Jeges hűtés közben 8,16 g l-(2-piridil)-piperazint adunk hozzá és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet először vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Nyers reakcióelegyet kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk, oldószer: metilén-klorid : metanol = 10 : 1. 16,1 g tere. butil-(s)-3-metiI-l-[4-(2-piridil)-piperazin-l-ilkarbonilj-butil-karbamátot kapunk. Termelés: 85,6%. IR (tisztán) cm1: 1710, 1640, 1600. 775, 730. NMR (CDC13)5:0,96 [6H, m, (CH2)2CH—); 1,46 [9H, s, (CH3)3C—); 1,4- 1,8 (3H, m, —CH2— I CH—); 3,64[8H, m, (6) képletű csoport];4,65 (1H, I m, —NH—CH—CO—); 5,28 (1H, br, —NHCO—); 6,62-8,08 (4H, m, aromás protonok). Jeges hűtés közben sósavgázzal telítünk 200 ml etilacetátot és fokozatosan hozzáadunk 16,0 g tere. butil-(s)-3-metiI-l-[4-(2-piridil)-piperazin-l-il-karbonil]-butil-karbamátot. Az elegyet 30 percig keverjük. Az oldószert és a sósavgázt csökkentett nyomásonledesztilláljuk és 200 ml vizet adunk az így kapott fehér porhoz, amelyben a port feloldjuk. Az elegyet etilacetáttal mossuk, és a pH-t vizes nátrium-hidrigén-karbonát-oldat hozzáadásával 8- ra állítjuk be. Nátrium-klorid hozzáadása után háromszor extraháljuk 100 ml etilacetáttal. Nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 9,16 g l-L-leucil-4-(2-piridil)-piperazint kapunk. Termelés: 78,0%. IR (tisztán) cm“1: 3350, 2950, 1635, 770, 725. NMR (CDCl3)ö: 0,96 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,4 I (3H, m, —CH2—CH—); 2,7 (2H, br, —NH2); 3,64 [9H, m, (6) képletű csoport, —NH— I CH—CO—■]; 6,68-8,20 (4H, m, aromás protonok). Jeges hűtés közben 10 ml, 3,90 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó etilacetátos oldatot csepegtetünk 75 ml, 3,03 g monoetil-transz-epoxiszukcinátot és 2,18 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó etilacetátos oldathoz és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Ismét jéggel hűtjük az elegyet, majd hozzáadunk 5,22 g l-L-leucil-4-(2- piridil)-piperazin 10 ml etilacetáttal készített oldatát és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Nyers reakcióelegyet kapunk, amelyet szilikagél oszlopon krpomatografálva tisztítunk, oldószer: etilacetát. 7,01 g transz-3- [(s)-3-metil-1 -{4-(2-piridil)-piperazín-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk halványsárga szilárd termék formájában. Termelés: 92%. IR (KBr) cm“1: 1740, 1640, 900, 770. NMR (CDC13)S: 0,96 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,34 (3H, t, J = 7 Hz, —C02CH2CH3); 1,6 (3H, m, I —CH2—CH—); 3,56-3,74 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,24 (2H, m, —CO—CH2—); 5,08 (1H, m, — NH— I CH—CO—); 6,68, 7,18. 7,62 és 8,30 (5H, m, —NHCO—, aromás protonok). Hasonlóan, mint a transz-3-[(s)-l-(4-difenilmetil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butii-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó előállításánál 6,8 g transz-3-[(s)-l-{4-(2-piridil)-piperazin-l-ilkarbonil}-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2- karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában, kvantitatív termeléssel 6,70 g transz-3- [(s)-l-(4-(2-piridil)-piperazin-l-il-karbonil}-3- metil-butil-karbamoiI]-oxirán-2-eti!-karboxilátból. IR (KBr) cm“1: 1660-1590, 900, 700. NMR (DMSO-d„)ő: 0,90 [6H, m, (CH3)2CH—]; ! 1,44 (3H, m, —CH2—CH—); 2,98, 3,28 és 3,46 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; ! 4,65 (1H, m, —NH—CH —CO—); 6,6, 7,36, 7,9 és 8,1 (5H, m, —NHCO—, aromás protonok). 8. példa 12,5 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-monohidrátot és 8,21 g l-(2-pirimidinil)-piperazint hasonlóan kondenzálunk, mint ahogy a tere. butil-(s)-3- metil-l-[4-(2-piridi!)-piperazin-l-il-karbonil]-butilkarbamát előállításánál. 13,4 g tere. butil-(s)-3- metil-1 -[4-(2-pirimidiniI)-piperazin-1 -il-karboníl]butil-karbamátot kapunk 71%-os termeléssel. IR (KBr) cm“1: 1710, 1630, 1590, 800. NMR (CDCI3):Ő: 1,00 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,5 [9H, s, (CH3)3—C—]; 1,4-1,8 (3H, m, I —CH2—CH—); 4,0 [8H, m, (6) képletű csoport]; 4,84-5,47 (2H, br, —CONH—, —NH— I CH — CO—); 6,8, 8,68 (3H, m, aromás protonok). Az l-L-leucil-4-(2-piridil)-piperazin- előállításához hasonlóan 9,76 g l-L-leucil-4-(2-pirimidinil)piperazint kapunk kvantitatív termeléssel 13,3 g terc-butil-(s)-3-metil-l-(4-(2-pirimidinil)-piperazinl-il-karbonil]-butil-karbamátból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
