189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 addíciós sóit, mint aktív komponenst tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR felvételeket 100 MHz készüléken, CDCI3 oldatban készítettük. 1. példa 6-Metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-inda:olo[ 7,6,5-ij]izokinolin és 6-metil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij ]izokinolin előállítása 50 g 1-metil-izokinolint, 40 g piridint és 70 g klorált (triklór-aldehidet) oldunk 400 ml dioxánban. Az elegyet nitrogén atmoszférában 2,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az illékony komponensek ledesztillálása után kapott maradékot éterrel hígítjuk, az éteres oldatot florisilen szűrjük, majd a szűrletet sósavgázzal telítjük. Az éterben oldhatatlan l-(3,3,3-triklór-2-hidroxi-propil)izokinolin-hidroklorid csapadékként kiválik és szűréssel elválasztható. A csapadék olvadáspontja metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 217 °C (bomlás). Analízis: számított: C 44,07; H 3,39; N 4,28; Cl 43,36, mért : C 44,31 ; H 3,12 ; N 4,02 ; Cl 43,38. A kísérlet megismétlésekor 15 g 1-metil-izokinolinból kiindulva 29,28 g, 210 °C olvadáspontú (bomlik) l-(3,3,3-triklór-2-hidroxi-propiI)-izokinolin-hidrokloridot kapunk. Ezt követően 100 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidból és 150 ml etanolból elegyet készítünk, majd 10 g l-(3,3,3-triklór-2-hidroxi-propil)-izokinolin-hidrokloridot adunk hozzá. A beadagolás során a reakcióelegyet 50 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd éjszakán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 12 n vizes sósavval 6 pH-ig savanyítjuk. A kapott oldatot izopropanol-kloroform eleggyel többször extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk és szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott száraz, szilárd maradék a reakcióban keletkezett ß-(l-izokinolinil)-akrilsav, amit metanol-kloroform elegyből átkristályosítunk. O. p. 172-174 °C, (ezen a hőmérsékleten hevesen bomlik). Analízis: számított: C 72,35; H 4,55; N 7,03, mért: C 72,14; H 4,56; N 6,71. A kísérlet megismétlésekor 10 g l-(3,3,3-triklór- 2-hidroxi-propil)-izokinolin-hidrokloridból kiindulva 3,5 g akrilsavat kapunk. Ezt követően 3,5 g ß-(4-izokinoIinil)-akrilsavat oldunk 250 ml metanolban és a lehűtött oldathoz jeges hűtés közben 2 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet hűtés közben egy órán át, majd szobahőmérsékleten négy napig keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatot elválasztjuk, telített vizes só-oldattal mossuk, majd szárítjuk. A kloroform ledesztillálása után maradékként a reakcióban keletkezett ß-(l-izokinolinil)-akrilsav-metil-észtert kapjuk. Ezt éterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 150 g florisilen kromatografáljuk; eluensként étert alkalmazunk. A vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a kívánt metilésztert tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott szilárd észtert éter-hexán oldószer-elegyből átkristályosítjuk. A kapott ß-(l-izokinolinil)-akrilsav-metilészter olvadáspontja 57-9 °C; kitermelés 985 mg. Analízis: számított: C 75,23; H 5,20; N 6,57, mért: C 72,97; H 5,06; N 6,28. A reakciót a közbenső termékek izolálása nélkül is végrehajtottuk. 22 g l-(3,3,3-triklór-2-hidroxipropil)-izokinolin-hidrokloridot adagolunk 25 °C- on, hűtés közben 200 ml 50% vizes nátrium-hidroxid, 100 ml víz és 300 ml etanol elegyébe. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és körülbelül 2 pH-ig megsavanyítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd maradékot metanollal porrá szuszpendáljuk, majd leszűrjük. A szűrletet 350 ml metanollal hígítjuk és lehűtjük, majd 15 ml tionil-kloridot adagolunk hozzá cseppenként. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes keveréket 14 n vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat elválasztjuk, egyesitjük, telített vizes sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 6,20 g ß-( l-izokinoIinil)-akrilsav-metil-észtert kapunk. 24,5 g ß-(l-izokinolinil)-akrilsav-metil-6szterböl, 15g fluor-szulfonsav-metil-észterből és 400 ml diklór-metánból készült reakcióelegyet visszafolyatás közben nitrogén atmoszférában 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A ß-(2-metil-l-izokinolinil)-akrilsav-metil-észter-fluorszulfonsavas sót tartalmazó maradékot 800 ml metanolban oldjuk; 25 g nátrium bór-hidridet adunk kis adagokban az oldathoz, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a vizes oldatot többször etil-acetáttal extraháljuk.'Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, telített vizes só-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az etil-acetát ledesztillálásával 22,5 g ß-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)akrilsav-metil-észtert kapunk. A fenti reakció ismételt végrehajtása révén, amelyben az izokinolinil-akrilsav-észtert metiljodid segítségével acetonitrilben kvaternerizáltuk, a bór-hidrides redukcióval 1,03 g ß-(2-metil-l,2,3,4- tetrahidro-1 -izokinolinil)-akrilsav-metil-észtert kaptunk. Az olajos konzisztenciájú szabad bázist éte.rbén feloldjuk, és az éteres oldatot sósavgázzal telítjük; így sósavas sót állítunk elő, amit metanol-éter elegyből átkristályosítunk. O.p. 162-4 °C, (bomlás). A só elemanalízisének eredménye az alábbi: Számított: C 62,80; H 6,78; N 5,23; Cl 13,24, Mért: C 62,58; H 6,57; N 5,19; Cl 13,37. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 4
