189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 0,73 g ß-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-akrilsav-metil-észtert 98 ml metanolban oldunk és 4,2 x 104 Pa hidrogén nyomás alkalmazása mellett 1,0 g Raney-nikkel katalizátor felhasználásával hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, majd az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterben oldjuk és az éteres oldatot florisilen át szűrjük. Az éteres szűrletet sósavgázzal telítjük és a csapadékot szűrjük, metanol-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk; a kapott 40 mg ß-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propi onsav-metil-észter-hidroklorid olvadáspontja 110—112 °C. Analízis: Számított: C 62,33; H 7,47; N 5,19; Cl 13,14, Mért: C 62,59; H 7,41; N 5,26; Cl 13,22. A fentiek szerint előállított észter-hidroklorid 1,39 g-jából és 100 ml 1 n vizes sósavból oldatot készítünk, és 25 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A kapott ß-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-hidrokloridot tartalmazó maradékot 250 ml forró acetonnal eldörzsöljük. A kapott szilárd port leszűrjük, a szürletet 100 ml-re bepároljuk és lehűtjük. Az így előállított 320 mg ß-(2-metil-l,2,3,4-tetrahídro-l-izokinolinil)-propionsavhidroklorid olvadáspontja 147-9 °C, bomlik. Analízis: Számított: C 61,05; H 7,09; N 5,48, Mért: C 61,19; H 6,88; N 5,48. A fentiek szerint eljárva 22,5 g telítetlen észterből kiindulva a Raney-nikkel katalizátorral végrehajtott redukció és az azt követő hidrolízis 13,2 g propionsav sót eredményez, amelynek olvadáspontja 141-4 °C, (bomlás). Harmadik ismétlésben 5,4 g ß-(2-metil- l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-metil-észterből kiindulva 4,3 g ß-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-propionsavhidrokloridot kapunk, a kapott só olvadáspontja 144-7 °C. 80 ml 18 mól kénsav és 20 ml füstölgő kénsav (körülbelül 65% kéntrioxid tartalmú) elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 4,3 g ß-(2-metil-l,2,3,4- tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsav-hidrokloridot, majd az elegyet nitrogén atmoszférában 2,5 órán át 85-90 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük és a kapott vizes oldatot 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot többször, azonos mennyiségű metilénkloriddal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük, telített, vizes só-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,60 g amorf l-metil-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-7-oxo-1 H-benzo[de]-kinolint kapunk. A 2,6 g kiindulási anyaggal megismételt reakcióban 0,37 g szabad bázis keletkezik. A szabad bázist éterben oldjuk és az oldatot sósavgázzal telítjük, így a megfelelő hidroklorid-sót kapjuk. A metanol-éter oldószer-elegyből átkristályosított l-metil-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH- benzo[de]-kinolin-hidroklorid gyakorlatilag kvantitatív hozammal állítható elő, olvadáspontja körülbelül 275 °C, bomlik. Analízis: Számított: C 65,68; H 6,78; N 5,89; Cl 14,91, Mért: C 65,48; H 6,54; N 6,08; Cl 14,64. 2,4 g ß-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-hidrokloridból kiindulva foszforsav és metánszulfonsav keverékével végzett gyűrűzárási reakcióban 2,0 g lH-benzo[de]-kinolin keletkezik 2, g l-metil-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH- benzo[de]-kinolin és 50 g dimetil-formamid-acetál keverékét nitrogén atmoszférában 15,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékból oldatot készítünk és azt florisilen leszűrjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk. 1,9 g maradékot kapunk, ami vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint egy fő termékből áll, és kiindulási anyagot nem tartalmaz. Azonos eljárással előállított termék éter-hexán elegyből történő átkristályosításával 620 mg 1-metil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]-2,3,7,8,9,9ahexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk. O. p. 99-10 re. NMR (S) H FelhasadásCsoport 7,8-3,0 1 m aromás és —C=C—H 7,2-7,4 2 m aromás 3,2 6 s N(CH3)2 (8-helyzet) 2,5 3 s N—CH3 (1 helyzet) Analízis: Számított: C 74,97; H 7,86; N 10,93; Mért: C 74,74; H 7,93; N 10,64. 3,2 g l-metil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]- 2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolint oldunk 100 ml metanolban, majd az oldathoz 2 ml vízmentes hidrazint adunk és a kapott keveréket nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban ieJesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot 35 g florisilen kromatográfiásan tisztítjuk növekvő (2-5%) metanol tartalmú klorofcrm eluens alkalmazásával. A vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a csak egy terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, a több terméket tartalmazó frakciókat egyesítés után újra kromatografáljuk. 2,0 g tisztított, amorf 6-metil- 4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolint és annak tautomerjét, 6-metil-4,5,6,6a,7,10- hexahicro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolint kapunk. Az amerf szabad bázist etanolban oldjuk, az oldathoz 0,7 ml 12 n vizes sósavat adunk, így a tautomer keverék sósavas sóját állítjuk elő. A szilárd sósavas-sót metanolból átkristályosítva, gyakorlatilag kvantitatív mennyiségben 260 °C olvadáspontú (bomlik), kristályokat kapunk. Analízis: Számított: C 64,24; H 6,16; N 16,05; Cl 13,54; Mért C 64,44; H 6,10; N 16,26; Cl 13,58. A sósavas sót feleslegben vett sósav felhasználással is előállítottuk ; a kapott só 240 °C feletti olvadáspontú, bomlik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
