189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 A (III) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált 7-oxo-benzo[de]-kinolinokat aszerint, hogy R4 jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsóport, eltérő úton állítják elő. Például Schnieder és munkatársai, Helv. Chim. Acta. 56, 759 (1973), 5,6-dimetoxi-7- oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de)-kinolint [(III) általános képletű vegyület, ahol R4 és Rs jelentése metoxicsoport, R jelentése metilcsoport], állítottak elő úgy, hogy N-(3,4-dimetoxi-fenil-etil)ß-(metoxi-karbonil)-propionamidot ß-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1 -izokinolinilj-propionáttá ciklizáltak, majd RX segítségével, ahol R jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom a terméket kvaternerizálták; a kvaterner ammonium sót bórhidriddel redukálták és a redukció termékét hidrolizálták; igy ß-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-lizokinolinil)-propionsavat kaptak, amit foszforsav, óleum vagy hasonló ágens segítségével a kívánt 7-oxo-származékká ciklizáltak. Amennyiben a benzol gyűrűn az oldallánchoz képest orto helyzetben nincs aktiváló csoport, mint a Schnieder és munkatársai által kidolgozott eljárásnál a 3,4-dimetoxi-etilamin esetében, más szintézis-utat kell követni. Az eljárásban 1-metil-izokinolint triklór-aldehiddel reagáltatnak; a reakció terméke tisztítás után (VI) képletű l-(3,3,3-triklór-2- hidroxi-propil)-izokinolin. A (VI) képletű vegyületet bázissal, például vizes alkálifém-hidroxiddal reagáltatva a triklór-metil csoport karboxilcsoporttá hidrolizál, majd a kapott vegyület (VII) képletű ß-( 1-izokinolínil)-akrilsavvá dehidratálódik. Ezután az akrilsav csoportot savkloridon keresztül, rövidszénláncú alkohol segítségével észter-származékká alakítjuk. Az előállított akril-észter csoportot (VIII) általános képletű propionátcsoporttá redukáljuk ; a redukcióhoz előnyösen Raney-nikkel katalizátort használunk, de alkalmazhatunk egyéb katalizátort is, például Adams-katalizátort (PtÓ2). A műveletnél kis hidrogénnyomást (98 Pa) alkalmazunk, és az akril-észtert rövidszénláncú alkohollal, előnyösen az észterképzéshez használt alkohollal hígítjuk. Ezt követően a gyűrű nitrogénatomját metil-, etil-, propil- vagy alíil-jodiddal, benzil-bromiddal vagy fluor-szulfonsav-metil-észterrel kvaternerezzük, majd a kvaterner ammóniumsót olyan fémhidriddel redukáljuk, ami az észtercsoporttal nem lép redukciós reakcióba. A reakció eredményeként (IX) általános képletű a képletben R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport - ß-(l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)propionátot kapunk. A propionsav-észter-csoport hidrolízisével (Va) általános képletű ß-[ 1 -metil- (vagy -etil, propil, allil, benzil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinilj-propionsavat állítunk elő; e vegyületeket rendszerint mint savaddíciós-sót, például hidrokloridot nyerjük ki. A kapott vegyületet oleum, foszfor-pentoxid és metán-szulfonsav, foszforsav vagy hasonló ágensek alkalmazásával ciklizáljuk; így (IV) általános képletű [(III) általános képletű, amennyiben R4 és R5 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport] 1-metil- (vagy etil-, propil-, allil-, benzil)-7- oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kino!int állítunk elő. Amennyiben R7 jelentése metilcsoport, a szintézis u'olsó két lépése felcserélhető, a (VII) képletű ß-(l- zokinolinilj-akrilsav észterré alakítható, és az akril észter fluor-szulfonsav metil-észterrel kvaternere>hető, majd a kvaterner ammónium-só bórhidrí idei (X) képletű akril-észterré redukálható. Az akril-észter kettős kötésének Raney-nikkel katalizátor felhasználásával történő redukciója, majd az ezt követő propionsav-észter hidrolízise (Va) képletű (ahol R7 jelentése metilcsoport) propionsav-származékhoz vezet. Ezt a származékot ciklizáha (IV) általános képletű (ahol R7 jelentése metilcsoport) triciklusos-ketont kapunk. Amennyiben a kvaterner só kialakítását benzilhalogeniddel végezzük, a reakció végtermékeként 6-bcnzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izok nolint és ennek 4,5,6,6a,7,10-hexahidro-tautomerjít kapunk. Ezután a benzilcsoport a szokásos katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható; termékként olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése hidrogénatom; e vegyületeket formaldehid, acetaldehid, propionaldehid vagy akrilaldehid, valamint nátrium-ciano-bórhidrid segítségével reduktiven alkilezhetjük, és így a megfelelő N-metil, N-etil-, N-propil-, N-allil-származékokat kapjuk; olyan (I) általános képletű vegyületeke\ amelyek képletében R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport. A reduktív alkilezési eljárásban katalitikus hidrogénezést is alkalmazhatunk. Azon (II) általános képletű vegyületekben, ahol R4 é > R5 jelentése egyaránt 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy R4 és R5 jelentése egyaránt 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy R4 és R5 közül az egyik jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, a másik jelentése hidrogénatom, az alkoxicsoportot a szokásos módszerekkel, például 48%-os hidrogénbronid és jégecet segítségével dealkilezhetjük. Ily módon az (I) általános képletű vegyületekben a megfelelő R1 és/vagy R2 szubsztituens helyén hidroxi csoportot kapunk. A' (I) általános képletű és a többi, három gyűrűt tartalmazó (II), (III) és (IV) általános képletű vegyülitek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak; az (I) általános képletű vegyületekben a 7a-helyzetben, a (II), (III) és (IV) képletű vegyületekben pedig a 9a-helyzetben. Ezek a vegyületek két diasztereomer formában vannak jelen. A szokásos szintetikus eljárásban a két sztereoizomer azonos mennyiségben keletkezik, és dl-pár vagy racemát formában izolálható. A racemátok az irodalomban leírt módszerekkel, így például optikailag aktív savakkal képzett sóik révén választhatók szét egymástól. Nem ismert, hogy mindkét sztereoizomer azonos hatású-e, és azt sem tudjuk, hogy a hatás nem egy izomerhez kötődik-e. A találmány szerinti eljárásban dopaminergiás, illetve dopamin antagonista hatású izomerkeverékeket állítunk elő. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletü 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinokat vagy azok gyógyszerészeti leg megfelelő sav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
