189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 IL Táblázat Vegyület neve Csak apomorfin Apomorfin plusz alkalmazás hatóanyag alkalm. Forgó Ford. átl. Forgó Ford. átl. mozgást mozgást mutató mutató patkányok %-a patk. %-a l,2-dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát 100 104 100 116 l,2-dimetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9--hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát 100 127 100 120 Az (I) általános képletű vegyületek mint prolaktin inhibitorok vagy mint prolaktin stimulátorok is 20 hathatnak dopaminergiásan, illetve dopamin antagonistaként. A dopaminergiás hatóanyagokat nem megfelelő tejkiválasztás esetében lehet kezelésre alkalmazni, például ellés vagy szülés utáni tejkiválasztás, illetve túlzott tejkiválasztás (galactorrhea) 25 esetében. Az (I) általános képletű vegyületek prolaktin inhibitor vagy stimuláló hatása az alábbi eljárással mutatható ki. Sprague-Dawley törzsből származó, körülbelül 200 g-os, felnőtt, hím patkányokat légkondicionált 30 és szabályozottan világított (reggel 6 órától este 20 óráig) helyiségben tenyésztettünk, laboratóriumi tápanyaggal és vízzel ad libitum tápláltunk. Minden patkány 2,0 mg dózisú reszerpin injekciót kapott hashártyába injekciózva 18 órával az (I) álta- 35 lános képletű vegyület beadása előtt. A reszerpin beadás célja a prolaktinnak egységesen magas szinten való tartása. A vizsgált vegyületeket vizes oldatban, hashártyába injekciózva 1 mg/kg dózisban adtuk be. Minden vegyületet 10 patkányból álló állatcsoporton vizsgáltunk; 10 nem kezelt, kontroll patkánycsoportot is alkalmaztunk, ezek azonos menynyiségű oldószert kaptak. A kezelés után egy órával valamennyi patkány fejét eltávolítottuk és 150 pl szérum adagokban megvizsgáltuk a prolaktin tartalmat. A kapott prolaktin szintet a III. Táblázatban mutatjuk be. Az 1. oszlopban a vizsgált (I) általános képletű vegyületek nevét adjuk meg (mindig csak egyik tautomer forma neve szerepel, de valamennyi esetben a tautomerek keverékével dolgoztunk; a 2. oszlopban az 1 mg/kg hatóanyag dózis mellett mért prolaktin szintet közöljük. A prolaktin szint meghatározásával kapcsolatban két olyan sorozatmérést is elvégeztünk, amelyben a patkányok nem voltak reszerpinnel előkezelve. A hatóanyag dózisszintjét 1 mg/kg-on tartottuk. A III. Táblázat 3. és 4. oszlopában ennek a két sorozat nérésnek a prolaktin szintjét adtuk meg. III. Táblázat Vegyület neve Reszerpinnel kezelt Reszerpinnel nem kezelt 1 . 2 6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro--indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-hidroklorid 39,3 ±7,3 19,7 ± 3,1 11,8 ± 2,7 l,2-dihidroxid-6-metil-4,5,6,6a, 7, 9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-dihidrobromid 36,4 ±4,9 45,2 ±5,4 (P< 0,001) 21,6± 3,9 1,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a, 7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin-maleát 41,6± 7,7 36,6 ±6,6 (P < 0,02) 9,0 ±3,2 6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát 22,6 ±3,8 9,5± 1,7 7,8 ±2,6 1,2-dihidroxi-6-propil-4,5,6, 6a,7,9-hexahidro-indazolo-[7,6,5-ij]-izokinolin-dihidro-49,9 ±6,0 40,0 ±9,5 bromid (P<0,31) (P < 0,05) 23,8 ±2,8 Kontroll 27,3 ±4,2 16,9 ±3,7 18,5 ± 9,9 l,2-dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9--hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát 30,5 ±4,9 4,6 ±0,6 13
