189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 III. Táblázat Vegyület neve Reszerpinnel kezelt Reszerpinnel nem kezelt 1 2 l,2-dimetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9--hexahidro-indazolo[7,6,5-ijj-izokinolin-maleát 26,7 ±2,7 7,3 ± 1,6 Kontroll 27,7 ±2,8 7,0 ±1,7 Az I—III. táblázatok adataiból kitűnik, hogy az (I) általános képletü vegyületek azonos hatással rendelkeznek a különböző dopamin receptorokkal szemben. Egyes vegyületek a forgási viselkedésre is hatást gyakorolnak, de növelik a prolaktin szekréciót. Mások az apomorfin által indukált forgás ellen hatnak, de önmaguk nem rendelkeznek hatással. Legalább egy vegyület elsősorban dopaminergiás hatóanyag. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy bizonyos hatóanyagok dopamin receptorok rovátkolt rostjain antagonistaként hatnak, de nem hatnak az agyalapi mirigyre. Az ismert antipszichotikus szerek stimulálják a prolaktin képződést. Ezen túlmenően sok neuroleptikus szer képes a 6-hidroxi-dopaminnal kezelt patkányok apomorfin által indukált forgási viselkedésének csökkentésére. Végül azok a hatóanyagok, amelyek alkalmasak az ilyen forgási viselkedés előidézésére, alkalmasak a Parkinson-kór tüneteinek kezelésére és azok a hatóanyagok, amik inhibitálják a prolaktin képződést, alkalmasak a nem megfelelő tejkiválasztás kezelésére, mint ezt kimutatták. Az (1) általános képletű vegyületek prolaktin kiválasztás inhibitálására, Parkinson-kór kezelésre, neuroleptikus szerként vagy egyéb farmakológiai hatóanyagként való felhasználásakor az (I) általános képletű vegyületet, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit olyan dózisban adagoljuk a Parkinson-kórban szenvedő, pszichózisban szenvedő, vagy prolaktin szintjét csökkenteni kívánó kezelt alanynak, hogy az elegendő legyen a Parkinson-kór, az elmebetegség szimptómáinak enyhítéséhez vagy a túl magas prolaktin szint csökkentéséhez. Az orális adagolás előnyös. Amennyiben parenterális adagolást alkalmazunk, előnyösen szubkután injekció formában adjuk be a gyógyszerkészítményt. Más, parenterális adagolásig módok, mint intraperitoneális, intramuszkuláris vágy intravénás injekció, ugyancsak hatásosak. Különösen intravénás és intramuszkuláris beadás esetében célszerű vízben oldható, gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sókat alkalmazni. Az orális adagolás esetében az (I) általános képletü hatóanyagot szabad bázis vagy savaddíciós sója formájában alkalmazzuk, ezt összekeverjük a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, és a keveréket üres, egymásba tolható zselatin kapszulákba töltjük, vagy tablettává sajtoljuk. Az orális dózis 0,01-10 mg/testsúly kg (emlősöknél); parenterális dózis 0,0025-2,5 mg/testsúly kg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü 6-helyzetben szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- 15 csoport, allilcsoport vagy benzilesöpört, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 vagy R2 közül az egyik jelentése hidroxilcsoport, 20 a másik jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő, Z jelentése (XI) vagy (XII) képletű csoport, a pontozott vonal kettőskötés jelenlétét jelzi a 7a-10a vagy a 7a-8 helyzetben, azzal jellemezve, hogy egy 25 (II) általános képletű 8-dimetil-amino-metilénszármazékot - a képletben R jelentése a fent megadott, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, inert oldószerben hidrazínnal reagáltatunk, 30 majd kívánt esetben, amennyiben a kapott vegyületben R1 és/vagy R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ezt dezalkilezzük az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport; 35 vagy kívánt esetben, amennyiben a kapott vegyületben R jelentése hidrogénatom, ezt alkilezzük az Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és kívánt esetben egy 40 keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-metil- 4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo-[7,6,5-ij]-izokinolin és a 6-metil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo-4g [7,6,5-ij]-izokinolin tautomer elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy l-metil-7-oxo-8[(dimetilamino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint vízmentes hidrazinnal metanolban reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-propil- 4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo-[7,6,5,-ij]-izokinolin és a 6-propil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ijJ-izokinolin tautomer elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -propil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1H- benzo[de]-kinolint és vízmentes hidrazint metanolban reagáltatunk. • 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1,2-dimetoxir6-benzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6f5- ij]-izokinolin és az l,2-dimetoxi-6-benzil- 4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin tautomer elegyének előállítása, azzal jellemezve, hogy 1 -benzil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetilamino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzojdej-kinolint metanolban vízmentes hidrazinnal re- 65 igáltatunk. 14
