189571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilén-dioxi-benzol-származékok és savaddíciós sóik előállítására
2 189 571 7-[4-(4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxibutil]-1,5-benzo-dioxepin ; 5- {4-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]-1 - hidroxi-butil}-1,3-benzo-dioxol ; 6- {4-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]-1 - hidroxi-butil}-1,4-benzo-dioxán ; 7- {4-[4-(2-piridil)-1 -piperazinil]-1 - hidroxi-butil}-1,5-benzo-dioxepin ; 5- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]- 1 -hidroxi-butil}-1,3-benzo-dioxol ; 6- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]- 1 -hidroxi-butil}-1,4-benzo-dioxán ; 7- {4[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinilj- 1 -hidroxi-butil}-1,5-benzo-dioxepin ; 5- [5-(4-feriil-l -piperazinil)-1 -hidroxipentil]-1,3-benzo-dioxol ; 6- [5-(4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxipentil]-1,4-benzo-dioxán ; 7- [5-(4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxipentil]-1,5-benzo-dioxepin ; 7-{5-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinilJ- 1 -hidroxi-pentil}-1,5-benzo-dioxepin ; 5- [4-(4-fenil-1 -piperazinil)-butiril]-1.3- benzo-dioxol; 6- [4-(4-fenil-l-piperazinil)-butiril]-1.4- benzo-dioxán; 7- [4-(4-fenil-l-piperazinil)-butiril]-1.5- benzo-dioxepin; 5- {4-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-butiril}-1.3- benzo-dioxol ; 6- {4-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-butiriI}-1.4- benzo-dioxán; 7- {4-[4-(2-piridil)-l-piperazinil]-butiril}-1.5- benzo-dioxepin ; 5- {4-[4-(2-meíoxi-fenil)-1 -piperazinil]butiril}-1,3-benzo-dioxol ; 6- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]butiril}-1,4-benzo-dioxán ; 7- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]butiril}-1,5-benzo-dioxepin ; 5- [5-(4-fenil-1 -piperazinil)-valeril]-1.3- benzo-dioxol; 6- [5-(4-fenil-1 -piperazinil)-valeril]-1.4- benzo-dioxán ; 7- [5-(4-fenil-l-piperazinil)-valeril]-1.5- benzo-dioxepin ; 6-{ 5-[4-(2-klór-fenil)-1 -piperazinil]valeril}-1,4-benzo-dioxán ; 5- { 5-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]valeril}-1,3-benzo-dioxol ; 6- { 5-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]valeril}-1,4-benzo-dioxán ; 7- { 5-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]valeril}-1,5-benzo-dioxepin ; 7-{5-[4-(2-piridil)-1-piperazinil]-valeril}-1.5- benzo-dioxepin ; 7-{5-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]valeril}-3,3-dimetil-l,5-benzo-dioxepin; N-{2-[4-(2-metoxi-feniI)-l-piperazinil]etil}-N-acetil-3,4-metilén-dioxi-anilin; A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű alkiléndioxi-benzol származékok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is. Az ilyen savaddíciós sók előállításához alkalmazható savak lehetnek szervetlen savak, pl. hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, stb. vagy szerves savak, pl. ecetsav, borostyánkősav, adipinsav, propionsav, borkősav, fumársav, maleinsav, oxálsav, citromsav, benzoesav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav, stb. Már említettük, hogy a találmány szerint előállítható (I) általános képletű új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak. Ezt a hatást a következőképpen vizsgáltuk : Kísérleti állatokként 5-7 hónapos, 300-370 g súlyú, spontán hipertóniás patkányokat (SHR - spontaneous hypertensive rats) alkalmaztunk. A vérnyomást és a szívciklust a vérben mértük oly módon, hogy éteres altatás közben katétert vezettünk be a farok-artérián át, majd - nem altatásos állapotban - meghatároztuk a gyógyszerezés előtti artériás özépnyomást és a szívciklust. Ezután szájon át beadtuk a kísérleti vegyületet óránkénti 1, 3, illetve 10mg/kg-os adagokban és meghatároztuk a hipotenzív hatást, a vérnyomás százalékos esését a gyógyszerezés előtti értékhez képest. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja, melyben a vegyületek számozása megegyezik a 3. táblázatéval, ahol megadjuk az egyes vegyületek szerkezetét is. A félhalálos dózist (LDS0) a Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg egereken mért adatok alapján. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja, melyben a vegyületek számozása ugyancsak megegyezik a 3. táblázatéval, ahol megadjuk az egyes vegyületek szerkezetét is. Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű valamennyi vizsgált vegyület kielégítő vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki már akkor is, amikor a szájon át beadott óránkénti adag 1 mg/kg; a hatás gyorsan jelentkezik és hosszantartó. Ugyanakkor a mérgező hatás igen kicsi (lásd a 2. táblázatot). Nagy hatékonyságuknál fogva így e gyógyszerek igen megbízható és biztonságos szereknek tekinthetők. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagok bármilyen úton adhatók be, akár orálisan, akár parenterálisan, pl. szubkután, intravénás, íntramuszkuláris vagy intraperitoneális injekcióként. Az adagolás függ a kezelendő beteg korától, állapotától és testsúlyától, az egyidejűleg esetleg alkalmazott egyéb kezeléstől, a kezelés gyakoriságától, az elérni kívánt hatástól, stb. Általában a hatóanyag napi adagja testsúlykilogramm szerinti 0,1-100 mg/kg, szokásosan 1-30 mg/kg, mely adag egyszerre vagy több részletben adható be. Szájon át a találmány szerint előállítható hatóanyag tablettázva, kapszulában, poralakban, oldott állapotban, elixírként stb. adható be, parenterálisan steril folyadékként, pl. oldatban, szuszpenzióban adjuk be. Ha a felsorolt kiszerelések valamelyikében adjuk be, a szert nem mérgező szilárd vagy folyékony farmakológiai hordozóval készíthetjük ki. Á szilárd hordozó lehet pl. hagyományos zselatin kapszula. A tabletták vagy porcsomagok adjuvánssal vagy anélkül készíthetők ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 6
