189571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilén-dioxi-benzol-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 189 571 2 A kapszulák, tabletták vagy porcsomagok hatóanyagtartalma általában 5-95 s%, előnyösen 25-90 s%, a kiszerelt adag súlya 5-500 mg, előnyösen 25-250 mg. Folyékony hordozóként előnyösen alkalmazható víz vagy valamely állati vagy növényi vagy ásványi eredetű olaj, pl. petróleum, földi mogyoró olaj, szójababolaj, szezámolaj, esetleg szintetikus olaj. Folyékony hordozóként ezenkívül alkalmazhatók fiziológiai sóoldatok, szőlőcukor vagy hasonló cukorfajták oldatai, továbbá glikolok, pl. etilénglikol, propilén-glikol, polietilén-glikol stb. Ha fiziológiai sóoldattal készítünk injekciót, a hatóanyagtartalom általában 0,5-20 s%, előnyösen 1-10 s%. Az orális beadáshoz alkalmazott folyékony készítmények előnyösen szuszpenziók, szirupok 0,5-10 s%-nyi hatóanyagtartalommal. Ilyenkor vízszerű hordozót használunk, pl. illatosító közeget, szirupot, farmakológiai nyálkaanyagot. A találmány szerint előállítható új vegyületek gyógyászati jelentőségét tehát vérnyomáscsökkentő hatásuk adja. Részletesebben néhány példával ismertetjük a találmányt, melyekre azonban találmányunk nem korlátozódik. 1. példa 5-[ 3-(4-fenil-l-piperazinil )-propioniIJ-I ,3-benzodioxol előállítása ( A folyamatábra) 3 g 5-(3-klór-propionil)-l,3-benzo-dioxolt és 2,4 g N-fenil-piperazint feloldunk 20 ml DMF-ben, majd hozzáadunk 1,7 g trietil-amínt és az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után vizbe öntjük a reakcióelegyet, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból kikristályosítjuk és a kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk, így kapunk 4,0 g (kitermelés: 84%) 5-[3- (4-fenil-l-piperazinil)-propionil]-l,3-benzodioxolt. A 3. táblázatban e vegyület jellemzőit a 47. sorszám alatt adjuk meg. E vegyület hidrogén-kloridos származékát úgy kapjuk meg, hogy az extraktumot bepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, hozzáadunk 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatot, majd a kapott csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 2. példa 5-[4-( 4-fenil- l-piperazinil )-but írd]-1,3-benzodioxol-dihidrogén-klorid előállítása 4,0 g 5-(4-klór-butiril)-l,3-benzo-dioxolt és 3,0 g N-fenil-pipérazint 25 ml DMF-ben feloldunk, majd 2,2 g trietil-amint adunk hozzá és az elegyet keverés közben 40 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lezajlása után vízbe öntjük a reakcióelegyet és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk és 6,5 ml - 20% hidrogén-kloridot tartalmazó - etanolos oldatot adunk hozzá. A kapott kristályokat kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így kapunk 5,1 g (kitermelés 68%) 5-[4- (4-fenil-1 -piperazínil)-butiril]-1,3-benzo-dioxoldihidrogén-klorid-ot. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban az 57. sorszám alatt adjuk meg. 3. példa 5-[3-(4 -fenil-1 -piperazinil)-l -hidroxi-propil]-l,3- benzo-dioxol előállítása ( B folyamatábra) Az 1. példa szerint előállított 5-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propionil]-1,3-benzo-dioxolból 4,0 grammot feloldunk 50 ml metanolban, majd 0,5 g nátrivm-(tetrahidrido-borát)-ot'adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk, majd a reakció lezajlása után vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metanolból kikristályosítjuk, így kapunk 3,6 g (kitermelés: 75%) 5-[3- (4-fenil-1 -piperazinil)-1 -hidroxi-propil]-1,3-benzodioxolt. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban 9. sorszám alatt adjuk. 4. példa 5 [4-(4-fenil-l-piperazinil)-1-hidroxi-butilJ-l,3- benzo-dioxol-dihidrogén-klorid előállítása A 2. példa szerint előállított 5-[4-(4-fenil-l-piperazinil)-butiril]-1,3-benzo-dioxol-dihidrogénklorid-ból 3,8 grammot szuszpendálunk 50 ml metanolt és 4,5 ml 2 N nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatban, majd 0,5 g nátrium-(tetrahidrido-borát)ot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután 4,9 ml 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatot adunk hozzá és a kapott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így kapunk 3,5 g (kitermelés: 62%) 5-[4-(4-fenil-l-piperazinil)-1-hidroxi-butil]-1,3-benzo-dioxol-dihidrogén-kloridot. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban 19. sorszám alatt adjuk. 5. példa N-{ 3- (4-fenil-1 -piperazinil) -propilJ-3,4-metiléndioxi-anilin-trihidrogén-klórid előállítása 2,0 g N-(3-klór-propioní!)-3,4-metilén-dioxianilint feloldunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban és hozzáadunk 1,6 g N-fenil-piperazint és 3 ml trietil-amint; az elegyet 80 °C hőmérsékleten 20 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz etilacetátot és 2 N nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatot idunk. A vizes fázis eltávolítása után az etilacetátns fázist kétszer mossuk vízzel és vízmentes nátriu m-szulfáton szárítjuk. Ezután ledesztilláljuk az etil-acetátot és a szilárd maradékot etanolból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
