189571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilén-dioxi-benzol-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 189 571 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászatiig hatásos, új, (I) általános képletű alkilén-dioxi-benzol származékok és savaddíciós sóik előállítására, mely új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak. Az (1) általános képletben m jelentése 1-6; Z jelentése —(CH2)m— vagy —CH2—C — — CH,— általános képletű alkiléncsoport, amely képletben m jelentése 1-3 ; Rj és R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése hidroxi-metiléncsoport, karbonilcsoport Vagy —N CH2— általános képletű csoport, I amely képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport; és R jelentése piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal egyszeresen helyettesített. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely, a kívánt céltermék szerkezetének megfelelően szubsztituált (II') általános képletű - e képletben Z és n jelentése a már megadott, X jelentése halogénatom és Y'jelentése karbonilcsoport, imino-karbonilcsoport vagy hidroxi-metiléncsoport - alkilén-dioxibenzol származékot valamely (III) általános képletü - e képletben R jelentése a már megadott - piperazin származékkal reagáltatunk, és kívánt vagy szükséges esetben a reakcióterméket redukáljuk, esetleg redukció után alkilezzük vagy acilezzük. Ennek konkrét menetét a kívánt céltermékek egyes csoportjai szerint tagolva tárgyaljuk. Ha a kiváftt céltermékben - az (l) általános képlet jelölésével - Y jelentése karbonilcsoport, akkor valamely (II) általános képletű - e képlet a (IT) képlet részképlete, és ebben n és Z jelentése a már megadott, és X jelentése halogénatom - w-halogénalkanoil-alkilén-dioxi-benzol származékot reagáltatunk egy (III) általános képletű piperazin származékkal. Ha a kívánt céltermékben Y jelentése hidroximetiléncsoport, akkor a már leírt módon, (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok reagáltatásával kapott (IV) általános képletű - e képlet az (I) általános képlet részképlete és ebben n, Z és R jelentése a már megadott - co-piperazinil-alkanoil-alkilén-dioxi benzol-származék, mint köztitermék karbonilcsoportját redukáljuk, vagy a (III) általános képletű kiindulási anyaggal valamely (V) általános képletű - e képlet a (IT) általános képlet részképlete és ebben n és Z jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom - kiindulási anyagot reagáltatunk, mely (V) általános képletű kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet redukáljuk. Ha a kívánt céltermékben Y jelentése f—NHCH2—] képletű csoport, vagyis R3 jelentése hidrogénatom, akkor a (III) általános képletű kiindulási anyaggal valamely (VI) általános képletű - e képlet a (II') általános képlet részképlete és ebben n és Z jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom - io-halogén-alkanoil-alkilén-dioxianilin vegyületet reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű - e képletben n, Z és R jelentése a már megadott - reakciótermék karbonilcsoportját redukáljuk. Az így kapott reakciótermék iminocsoportját [—NH—] azután a kívánt anilin származék előállítása céljából R3 jelentésének megfelelően acilezhetjük. A (III) általános képletű piperazin-származék a (II) általános képletű to-halogén-alkanoil-alkiléndioxi-benzol származékkal, illetve a (VI) általános képletű co-halogén-alkanoil-alkilén-díoxi-anilin származékkal általában 1 : 1 mólarányban reagál, de előnyösen feleslegben alkalmazzuk a piperazin származék kiindulási anyagot, mert a reakció így általában simább lefolyású. A (II), illetve (VI) általános képletű kiindulási anyag móljára vetitve 1-10 mólnyi piperazin-származék alkalmazható. A reakció oldószer nélkül is eredményes, de valamely inert oldószer alkalmazása javíthatja a reakció lefolyását. Előnyösen alkalmazható ilyen oldószerként például víz, dioxán, tetrahidrofurán (THF), dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid(DMSO), kisszénláncú alkoholok vagy ezen oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegye. A reakció hőmérséklet nem kritikus, szokásos tartománya szobahőmérséklettől 150°C-ig terjed. A reakcióidő függ a reakció hőmérséklettől, a kiindulási anyagok reakcióképességétől és az esetleg alkalmazott oldószertől; szokásos tartománya 10 perc és 50 óra közötti. A reakció közben képződő hidrogén-halogenid lekötése céljából bázist adhatunk a reakcióelegyhez, igy a reakciót gyorsítjuk. Ilyen célra alkalmazhatók szervetlen lúgos anyagok, például káliurnhidroxid, kálium-karbonát, nálrium-hidroxid. nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, stb., vagy szerves tercier aminok, például piridin, trietilamin, stb. Általában a (111) általános képletű piperazin származék móljára vetitve 1-5 mólarányban alkalmazzuk a bázist. A reakcióelegyből úgy nyerhetjük az (I) általános képletű vegyület valamely savaddíciós sóját, hogy eltávolítjuk az aminfeleslege(ke)t és az esetleges oldószert, például bepárlással vagy vízzel végzett mosással, majd szükség esetén erős bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatát adjuk hozzá, és az így szabad alakban kapott M-piperazinil-aikanoil-alkilén-dioxi-benzol származékot vagy (o-piperazinil-alkanoil-alkilén-dioxianílin származékot megfelelő szerves oldószerrel, pl, etil-acetáttal, éterrel, kloroformmal, benzollal, toluollal, stb. extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist a megfelelő sav hozzáadásával semlegesítjük, így. kapjuk a kívánt savaddíciós sót. A kapott (IV) általános képletű cu-piperazinilalkanoil-alkilén-dioxi-benzol származékot vagy savaddíciós sóját ezután kisszénláncú alkoholban vagy éteres oldószerben, pl. dietil-éterben vagy 5 10 15 20 25 30 3t 40 45 50 55 60 65 2
