189569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(helyettesített fenil)-benzoesavak és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
189 569 2 és 10 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális (például intramuszkuláris vagy intravénás) beadásra alkalmas alakban állíthatók elő; általában előnyösen orálisan alkalmazzuk ezeket a hatóanyagokat. A találmány szerin'ti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények és azok adagolási egységei önmagukban jól ismert gyógyszerészeti módszerekkel készíthetők el. Az ilyen módszerek lényege az, hogy a hatóanyagot összekeverjük a. folyékony vagy finoman elosztott szilárd vivőanyaggal és/vagy segédanyagokkal, majd a szükséghez képest megfelelő alakba hozzuk a keveréket. Orális beadás céljaira szolgáló gyógyszerkészítményekben vivőanyagként valamely szilárd anyagot alkalmazunk és a készítményt célszerűen adagolási egységekben, például előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták, kapszulák, ostyatokok vagy bóluszok alakjában készítjük el. A tabletták sajtolással vagy formázással készíthetők és a hatóanyagon kívül egy- vagy többféle kísérő anyagot tartalmazhatnak. A sajtolt tablettákat megfelelő sajtológépben készítjük, amelyekbe a hatóanyagot szabadon ömlesztett alakban, például poralakban vagy szemcsézett alakban, adott esetben kötőanyaggal, simítószerrel, közömbös hígítószerrel, kenőanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel kevert állapotban tápláljuk be. A formázott tablettákat valamely közömbös folyékony hígítószerrel összekevert hatóanyagból állítjuk elő. A tablettákat kívánt esetben bevonattal is elláthatjuk; a bevonat nélküli tablettákon osztóhornyok létesíthetők a tabletta több részre osztásának megkönnyítésére. A kapszulázott készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egymagában vagy egy- vagy többféle kísérő anyaggal összekevert alakban kapszulákba töltjük és a kapszulákat a szokásos módon lezárjuk. Az ostyatokba kiszerelt készítményeket a kapszulázott készítményekhez hasonló módon készítjük el, megfelelő burkolóanyag alkalmazásával. Az orális beadás céljaira szolgáló folyékony készítményeket oldat vagy szuszpenzió alakjában készítjük el, vizes vagy nem-vizes folyékony vivőanyag alkalmazásával; elkészíthetők az ilyen készítmények olaj-vízben vagy víz-olajban típusú emulziók alakjában is. Rektális beadás céljaira az adagolási egységeket végbélkúpok alakjában készítjük el szilárd vivőanyag alkalmazásával. A szilárd vivőanyag kakaóvaj vagy más hasonló szokásos végbélkúp-alapanyag lehet. A végbélkúpok elkészítése oly módon történhet, hogy a hatóanyagot a megolvasztott vagy lágy állapotba hozott vivőanyaggal összekeverjük és a keveréket megfelelő formákban alakítjuk lehűtés közben. Parenterális beadás céljaira steril oldatok vagy szuszpenziók készíthetők ; ezek a hatóanyagot vizes vagy olajszerű folyékony közegekben tartalmazhatják. Az ilyen készítményeket adagolási egységekben vagy többszörös adagot tartalmazó edényekben szereljük ki ; az edényt a folyékony készítmény bevitele után lezárjuk és az csak közvetlenül a felhasználás előtt kerül felnyitásra. • 1 A fentebb említett gyógyszerkészítmények az említett vivőanyagokon kívül különféle egyéb, a gyógysze részeiben szokásos segédanyagokat, például hígítószereket, puffereket, ízesítő vagy illatosító adalékokat, kötőanyagokat, felületaktív szereket, sűrítőket, simítószereket, tartósítószereket, antioxidánsokat és hasonlókat, továbbá a folyékony készítményt a vérrel izotóniássá tevő adalékokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik az ilyenfajta szerkezetű vegyületek előállítására már ismert módszerekkel állíthatók elő. így például előállíthatok az (1) általános képletű vegyületek valamely (II) általános képletű vegyületböl; ebben a képletben R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, Ar' egy (e), (0, (g) vagy (h) általános képletű csoportot és ezekben Z egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxazolinilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületekből oly módon állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű vegyületben jelenlevő Z csoportot hidrolízis útján karboxilcsoporttá alakítjuk át. A Z helyén az említett oxazolin-maradékot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek a (II) általános képletnek megfelelő, de Ar' helyén fématomot, például lítiumatomot vagy —Mg—X általános képletű csoportot - ahol X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel - tartalmazó vegyületekből állíthatók elő, 2-(2-metoxifenil)-4,4-dialkil-2-oxazolinokkal való reagáltatás útján. Az ilyen 2-metoxi-fenil-oxazolin-származékok a megfelelő savból állíthatók elő Meyers és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 97, 7383 (1975)] módszere szerint. Előállíthatok továbbá az (I) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületekből - ahol R1 jelentése a fentivel egyező, Ar" egy (j), (k), (1) vagy (m) általános képletű csoportot és ezekben R2 hidrogénatomot vagy (1-4 szénatomos) alkilcsoportot képvisel - szelektív oxidáció útján, például hipoklorítok, permanganátok vagy hasonló oxidálószerek alkalmazásával. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek a megfelelő, de a — CO—R2 szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmazó, egyébként a (III) általános képletnek megfelelő vegyületekből állíthatók elő Friedel-Crafts acilezési reakció útján. A találmány szerinti eljárást, valamint az említett kiindulási vegyületek előállítását, a találmány szerinti új vegyületek farmakológiai tulajdonságait és az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
