189569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(helyettesített fenil)-benzoesavak és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 569 2 1. példa 2~(4-trifluor-metil-feml)-benzoesav előállítása a) 2-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-il)-4'-trifluormetil-bifenil előállítása 5,1 g (0,21 mól) magnéziumforgács (Mallinckrodt-féle Grignard-rea.kcióhoz) és 41 g (0,2 mól) 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, keverés közben egy jódkristályt, 1 ml dibróm-metánt és 2 ml tiszta p-brómtrifluor-metil-benzolt adunk a Grignard-reakció megindítása céljából, A reakció megindulása után az összesen 50 g (0,22 mól) p-bróm-trífluormetilbenzol fennmaradt részét 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában cseppenként hozzáadjuk a visszafolyató hütő alatt forralt reakcióelegyhez, olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. A hozzáadás ilyen körülmények között 1 órát vesz igénybe. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és cseppenként hozzáadunk 10 ml vizet. Az így leválasztott sóktól a tetrahidrofurános közeget dekantálással elkülönítjük és a visszamaradt szilárd anyagot 300-300 ml etil-éterben kétszer szuszpendáljuk, majd ezt 300-300 ml diklór-metánnal még kétszer megismételjük, mindenkor dekantálással különítve el az oldószert a szilárd résztől. A dekantált szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerü maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml vízzel egyszer, majd 10 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal ugyancsak egyszer mossuk, száritjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk; 5,33 Pa nyomáson, 95 °C hőmérsékleten átdesztilláló termékként 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)-4'trifluor-metil-bifenilt kapunk, 33%-os hozammal. A kapott termék 30-60 °C forráspont-tartományú petroléterből átkristályositott mintája 50-51 °C-on olvad. Elemzési adatok; a C18H16F3NO képlet alapján számított értékek: C 67,70%, H 5,05%, N 4,39%, talált értékek ; C 67,62%, H 5,09%, N 4,39%. b ) 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav előállítása 3,5 g (0,011 mól) 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)- 4'-trifluormetil-bifenil 60 ml 6 n sósavoldattal készített oldatát keverés közben élénken forraljuk 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hütjük le és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott szilárd maradékot dietil-éter és pentán elegyéböl átkristályosítjuk. Ily módon 86%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 167-169 °C-on olvad. Elemzési adatok; a Ci4H9F302 képlet alapján számított értékek: C 63,16%, H 3,41%, talált értékek: C 63,12%, H 3,42%. A 10% metanol és kloroform elegyével, „SILICA GEL 60” rétegen (a Whatman Co., Clifton, New Jersey védjegyezett készítménye) végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során csak egy folt mutatkozott . Rr=0,33. 2. példa 4-(n-Butil)-2-bifenil~karbonsav előállítása a) 2-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-iF)-4'-n-butilbifenil 3,75 g (0,154 mól)magnéziumforgács (Mallinckrodt-féle, Grignard- reakcióhoz) és 30 g (0,146 mól) 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-légkörben, keverés közben egy jódkristályt, 1 ml dibróm-etánt és 2 ml tiszta p-jódn-butil-benzolt adunk a Grignard-reakció megindítása céljából. A reakció megindítását melegítéssel segítjük elő, majd hozzáadjuk az összesen 40 g (0,154 mól) p-jód-n-butil-benzol fennmaradt részét 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában; ezt a hozzáadást cseppenként végezzük olyan sebességgel, hogy a visszafolyató hűtő alatt tartott reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. Ilyen körülmények között a hozzáadás I órát vesz igénybe; ezután a reakcióelegyet további 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 15 mi vizet csepegtetünk hozzá a sók leválasztása céljából. A tetrahidrofuránt dekantálással elkülönítjük, a visszamaradó szilárd anyagot pedig 200 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, az étert dekantáljuk, e műveletet újabb 200 ml dietil-éterrel, majd még két ízben 300-300 ml diklór-metánnal megismételjük. Az így kapott szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerü maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 100 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal egyszer mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk; 3,6 Pa nyomáson, 130 °C hőmérsékleten átdesztilláló termékként olajszerü alakban kapjuk a 2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-il)-4'-n-butil-bifenilt, hozam: 25%. bj 4'-(n-Butil)-2-bifenil-karbonsav 12 g(0,039 mól) 2-(4,4-dimetíl-2-oxazolin-2-il)- 4'-n-butiI-bifenil 200 ml 6 n sósavoldattal készitett oldatát keverés közben 48 óra hosszat élénken forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerü maradékot aceton és petroléter elegyével kromatografáljuk ; a kapott szilárd terméket aceton és petroléter elegyéböl átkristályosítjuk. Az így kapott 4-(n-butil)-2-bifenilkarbonsav 74-76°C-on olvad; hozam: 20%. Elemzési adatok: a Cl7HI802 képlet alapján számított értékek: C 80,28%,H 7,13%, talált értékek: C 80,00%,H 7,15%. A 10% metanol és kloroform elegyével, „SILICA GEL 60v rétegen végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során csak egy folt mutatkozott; Rr=0,48. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
