189569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(helyettesített fenil)-benzoesavak és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 569 2 . A találmány tárgya eljárás új benzoesav-származékok és e vegyiileteket hatóanyagként tartalmazó ember- és állatgyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány 2-(helyettesített fenilj-benzoesavak, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó és a vér lipoidszintjének szabályozására illetőleg csökkentésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az ateroszklerózis olyan kóros állapot, amely a szívizom-infarktust és hüdést eredményező véredény-elzáródásos megbetegedések okozója lehet. Ez a kóros állapot a vér'-lipoidoknak a főbb artériák falán történő lerakódásával jár; ismeretes, hogy ez gyakrabban fordul elő olyan egyéneknél, akiknél a vér lipoid-szintje magasabb a normálisnál. A lipoidoknak a vér különböző lipoprotein-alkotórészeiben való eloszlása határozza meg ezeknek az anyagoknak a veszélyességi fokát vagy adott esetben veszélytelen voltát. Magas koleszterin-szint az „alacsony” vagy „igen alacsony” sűrűségű lipoproteinekben az ateroszklerotikus koszorúér-megbetegedés fokozott veszélyével jár, míg a „nagy sűrűségű” lipoprotein-koleszterin magas szintje e betegség veszélyének csökkentését eredményezi. A vér triglicerid-szintjének emelkedését emellett olyan tényezőnek tekintik, amely növeli az említett véredény-megbetegedések veszélyét. A vér-lipoidok bizonyos komponenseinek megnövekedett mennyisége és az említett súlyos kardiovaszkuláris (szív-ér-keringési) megbetegedések közötti szoros összefüggés felismerése olyan törekvésekre vezetett, hogy a vér lipoid-szintjét megfelelő diétával és gyógyszeres kezeléssel igyekezzenek szabályozni. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü új 2-(helyettesített fenilj-benzoesav-származékok hatásosan csökkentik az említett, az ateroszklerózis fellépésével kapcsolatban álló lipoprotein-komponenseknek a vérben levő mennyiségét. A találmány tehát a csatolt rajz szerinti (1) általános képletű,2-(helyettesített fenilj-benzoesavak - ebben a képletben R1 2-5 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot, 1-4 szénatomos perhalogén-alkil-, például trihalogén-metil-csoportot vagy fenilcsoportot, Ar egy (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportot képvisel - és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. E vegyületek sorában elsősorban az R1 helyén 2-5 szénatomos alkilcsoportot vagy trifluor-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek emelendők ki; ezek aktivitása eléri, sőt meghaladja az ismert anti-lipidémiás hatású klofibrát - 2-(p-k!ór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter - aktivitását. Ilyen vegyületek például a 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav, 2-(4-etil-fenil)-benzoesav, 2-(4-izopropil-fenil)-benzoesav, 2-(4-n-butil-fenil)-benzoesav, 2-(4-bifenil)-benzoesav és l-(4-trifluor-metil-fenil)-2-naftoesav. A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületnek a 2-(4-trifluor-metil-fenil)-benzoesav bizonyult. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóiként például az alkálifémsók, mint a nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfémsók, mint a kálcium- vagy magnéziumsók, valamint az ammóniumsók, vagyis az NR4 képletü ammónium-ion (ahol R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel), például az NH4-sók említhetők. Az (I) általános képletü vegyületek a gyógyászatban előnyösen alkalmazhatók olyan kóros állapotok gyógykezelésére vagy megelőzésére, amelyek okozásában magas lipoid-vérszint játszik szerepet, fgy az (I) általános képletü vegyületek eredményesen alkalmazhatók az ateroszklerózis, véredényelzáródással járó betegségek gyógykezelésére és megelőzésére, valamint a vérben jelenlevő lipoidok, mint a trigliceridek és a koleszterin vérszintjének csökkentésére vagy szabályozására. Az ilyen kóros állapotok kezelésére szükséges hatóanyag-mennyiségek nagysága függ a beadás módjától, a kezelendő állapottól, valamint a kezelendő személy egyéni tulajdonságaitól, illetőleg a kezelendő emlős állat fajtájától is. Az adott esetben célszerű adagolási módot mindenkor az orvos határozhatja meg. Az (I) általános képletü hatóanyagok orális adagjai 1 mg/kg és 40 mg/kg testsúly között lehetnek naponta; az előnyös napi adag 2-10 mg/kg testsúly. Az embergyógyászatban az átlagos napi adag így 4 mg/kg testsúly körül lehet. Az adott esetben szükséges napi halóanyagmennyiség 1-3 részadagra elosztva adható be, megfelelő időközökben a nap folyamán. Ha például két részadagot alkalmazunk naponta, úgy ezek egyenként előnyösen 1-100 mg/kg nagyságrendűek lehetnek; az embergyógyászatban a célszerű részadag körülbelül 2 mg/kg lehel. Bár az (I) általános képletü hatóanyagok beadhatók a puszta kémiai vegyiilet alakjában is, általában előnyösebb ezeket a hatóanyagokat a szokásos gyógyászati, illetőleg állatgyógyászati készítmények alakjában alkalmazni Az (1) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a hatóanyagot egy- vagy többféle gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy gyógyszerészeti segédanyag, továbbá adott esetben valamely más gyógyhatású vagy megelőző hatású vegyület kíséretében tartalmazhatják. Vivóanyagként olyan gyógyászati szempontból elfogadható folyékony vagy szilárd anyagok alkalmazhatók, amelyek összeférnek a készítmény egyéb alkotórészeivel és nem gyakorolnak semmilyen káros hatást a kezelendő emberre vagy állatra. A találmány köre kiterjed az (I ) általános képletü vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot célszerűen adagolási egységekben szereljük ki. Az ilyen adagolási egységek célszerűen 1 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
