189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559 2 tó: hasonlóan az azetidinon-vegyületek átalakítása az imido-intermedierré is egyszeri lépésben elvégezhető. Találmányunk előnyös megvalósításaiban egy azetidinonnak a kívánt végtermékké való átalakítása, ebben a két lépésben, egy reakcióedényben végrehajtható, és egy napnál hamarabb teljesen végbemegy. Megjegyzendő még az is, hogy eljárásunk nem igényel olyan (D) általános képletű intermediert, mint a szakterületen eddig tárgyalt eljárások. A jelen találmány eljárása szerinti ciklizáció vélhetőleg egy karbén-mechanizmuson át megy végbe, ami a II általános képletű imido-vegyületből egy háromértékü szerves foszforvegyülettel való reakcióra keletkező átmeneti karbenoid- vagy karbénszármazékot feltételezi; például találmányunk előbb leírt előnyös megvalósításában a karbenoid és karbén a (J'), illetve (K') képletekkel ábrázolható. Az eljárásunkhoz szükséges II és III általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatók. így olyan III általános képletű azetidinon-származékokat, amelyeket részletesebben az előállításoknál és példáknál és a találmány előnyös eljárásfajtáinak tárgyalásánál írunk le, 13 662 és 3960 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekben írnak le. Más azetidinon és imido kiindulási vegyületek is ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. A találmány szerinti eljárás alkalmazásával előállítható vegyületek jellemző képviselői a következők : (5R.6S,8R)-6-( l-hidroxi-etil)-2- -izopropiltio-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, ( 5R.6S.SR )-6-( 1 -hidroxi-etil-2- -(3-karboxi-propiltio)-2-peném-3-karbonsavdinátriumsó. (5R,6S.8R)-2-(terc-butiltio)-6--(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-káliumsó, (5R.6S,8R)-2-etoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R.6S.8R)-2-butoxi-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, ( 5R.6S.8 R )-2-propoxi-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R,6S,8R)-2-(2-amino-etoxi)-6-(l-hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav, (5R,6S,8 R )-6-( 1 -hidroxi-etiI)-2-metoxi-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, (5R,6S,8R,2’S)-2-(2'-amino-2’-karboxi-etiltio)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-peném-3-karbonsav-piridinium- vagy -nátrium-só, (5R,6S,8R)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-(2-karboxi-etiltio)-2-peném-3-karbonsav-dinátriumsó, (5R,6S,8R)-6-( l-hidroxi-etil)-2-(2-hidroxi-etiltio)-2-peném-3-karbonsav-nátriumsó, és az előbb megadott I általános képlettel ábrázolható különböző olyan vegyületek, amelyeket a 0 013 662 és 0 035 188 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentéseinkben tárgyalunk. Bizonyos I általános képletű vegyületek antibakteriális hatást fejtenek ki. Az antibakteriális hatású vegyületek azok az előbb említett általános képletű vegyületek, amelyek képletében ha R, csoport valamilyen O-védőcsoportot tartalmaz, és/vagy R2 csoport valamilyen O-védőcsoportot vagy N-védőcsoportot tartalmaz, akkor R3 jelentése olyan —COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom, vagy valamilyen metabolizálható észtercsoport; és ezek gyógyszerészeti leg elfogadható sói. A találmány szerinti előbb említett antibakteriálisan hatásos vegyületek mind gram-pozitív szervezetek, így Staphylococcus epidermis és Bacillus subtilis, mind gram-negatív szervezetek, így E. coli és Salmonella ellen hatásosak. A találmány szerint előállított antibakteriálisan hatásos vegyületek adagolása a kezelt állatfaj életkorától és súlyától, a beadás módjától és a megelőzendő vagy elhárítandó bakteriális fertőzés típusától és súlyosságától függ. A beadandó tipikus napi dózis 5-200 mg/kg tartományba esik, előnyösen 20-80 mg/kg. Szájon át való beadásra az antibakteriálisan hatásos vegyületek tabletták, kapszulák, elixírek vagy hasonlók formájában készíthetők el. Hasonlóképp állat takarmánnyal is keverhetők. Alkalmazhatók helyileg is hidrofil és hidrofób kenőcsök formájában, vagy olyan öblítőszerek formájában, amelyek lehetnek vizes, nem-vizes vagy emulziós típusúak, vagy krémek formájában. Alkalmazhatók folyékony formában oldatokként. szuszpenziókként és fülészeti és szemészeti használatra szolgáló hasonló szerekként, és beadhatók parenteralisan is intramuszkuláris injekcióban. A következő „előállítások” és példák a jelen tálaim íny szerinti eljárást és új vegyületeket szemléltetik Az „előállítások” és példák szövegében az „NMR” rövidítés a magmágneses rezonanciaspektrum adatait, a „forgatás” a vegyületek alkalmas oldószerben mért optikai forgatóképességét, az „MS” rövidítés a tömegspektrum adatokat, az „UV" rövidítés az ultraibolya spektrum adatait és az „ R" rövidítés az infravörös spektrum adatait jelenti. A kromatografálást szilikagélen végezzük, ha a szövegben másképp nem jelezzük. A ) előállítás A Uil-oxalil-klorid 11,6 g allil-alkoholt adunk cseppenként keverés közben 25,4 g oxalil-klorid 50 ml vízmentes dietiléterrel készített, és 0 °C-ra hűtött oldatához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 10-12 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet utána éjszakán át keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlón ledesztilláljuk. A kapott maradékot desztilláljuk, így 16 g alliloxi-oxalil-kloridot kapunk színtelen folyadékként. Forráspont: 68-70 °C/44 mmHg. I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
