189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559 2 4 ml szén-diszulfidot adunk cseppenként 50 ml etanol és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez, és az elegyet 10 percig keverjük, majd utána cseppenként hozzáadjuk 4,1 g (3S,4R,5R)-l-(2- metoxi-l,2-dioxo-etil)-3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-4-klór-azetidin-2-on etanolos oldatához. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt jelzi, hogy kiindulási vegyület már nincs jelen (körülbelül 4 óra), után etil-acetáttal hígítjuk; az oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljúk 30% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint hasonló eluátumokat egyesítjük, és bepároljuk. A maradék a cím szerinti vegyület. IR = 5,65 p. NMR: 5 5,5 ppm (1H, d, J = 2 cps), 3,4 ppm (1H, q, J = 8 és 2 cps). B) előállítás (3S,4R,5R)-4-( Etoxi-tiokarboniltio )-3-[ l-( triklór-etoxi-karboniloxi ) -etil )-azetidin-2-on 1. példa ( 5R,6S,8R)-2-Etiltio-6-f l-( triklór-etoxi-karboniloxi ) -etilJ-2-peném-3-karbonsav-allil-észter 0,628 g (3S,4R,5R)-4-(etiltio-tiokarboniltio)-3- [ 1 -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 6 ml diklór-metánnal készített és 10 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben 0,6 g kalcium-karbonátot majd 0,263 g (1,2 ekv.) alliloxi-oxalil-kloridot adunk. Utána 5 perc alatt hozzáadjuk 0,32 ml (1,2 ekv.) diizopropil-etil-amin 1 ml diklór-metánnal készített oldatát, közben a reakcióelegy hőmérsékletét 10-15 °C közötti tartományban tartjuk. Miután a vékonyréteg-kromatogram kiindulási anyagot már nem mutat ki (15 perc, 15 °C-on) az elegyet etanolmentes kloroformmal választótölcsérbe mossuk át. Az oldatot kétszer mossuk jeges vízzel, szűréssel eltávolítjuk a fölös kalcium-karbonátot, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és egy 100ml-es 3-nyakú lombikba töltjük át. Az oldat térfogatát kloroformmal körülbelül 50 ml-re egészítjük ki, és visszafolyató hűtő alatt melegítve 3 óra alatt beadagoljuk 0,6 ml (2 ekv.) trietil-foszfit 20 ml. kloroformmal készített oldatát. Az elegyet további 18 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, bepároljuk, és 14 g szilikagélen 25% dietil-étert tartalmazó hexános eleggyel elulálva kromatografáljuk. A hasonló eluátumokat egyesítjük, és bepárolva 0,420 g (58% kitermelés) lényegében a cím szerinti vegyületet tartalmazó maradékot kapunk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből végzett kristályosítással tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet kristályos formában. Kitermelés: 330 mg (az elméleti 46%-a). 2. példa ( 5R,6S,8R)-2-Etoxi-6-f l-( triklór-etoxi-karboniloxi ) -etil]-2-peném-karbonsav-allil-észter 0,52 g alliloxi-oxalil-kloridot adunk keverés közben 1,3 g (3S,4R,5R)-4-(etoxi-tiokarboniltio)-3-[l(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on 10 ml diklór-metánnal készült és 1,0 g kalcium-karbonátot tartalmazó hideg oldatához. A reakcióelegyhez olyan ütemben adagoljuk 0,62 ml diizopropil-etilamin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10-15 °C között maradjon. Az oldatot 15 perc múlva kétszer mossuk hideg telített nátrium-klorid oldattal, szűrjük, szárítjuk, áttöltjük egy 3-nyakú lombikba, és diklór-metánnal 45 ml-re hígítjuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, közben 3,6 óra alatt hozzáadagoljuk 1,3 ml trietil-foszfit 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 17 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és bepároljuk. A maradékként kapott olajat 30 g szilikagélen kromatografáljúk, és 35% dietil-étert tartalmazó hexános eleggyel eluálva kapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket dietil-éter/hexán elegyből kristályosítva tisztítjuk, így 0,300 g színtelen tűs kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 84-85°C. [a]D = + 167° (kloroform). IR.: 5,60; 5,75 p. NMR (CDCI3): ö 5,55 ppm (d, 1H, J = 1,5 cps); 4,22 ppm (q, 2H). MS: M+ 474. C) előállítás (3S,4R,5R)-4-(Metoxi-tiokarboniltioj-3-( l-( triklór-etoxi-karboniloxi )-etil]-azetidin-2-on A B) előállítás eljárását követve, de etanol helyett metanolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályos anyagként. Olvadáspont: 97-99°C. ÍR.: 5,65 p. NMR: 8 4,2ppm (3H, s); 5,47 ppm (1H, d, J = 2,5 cps); 3,4 ppm (1H, q, J = 7; 2,5 cps). D) előállítás (3S,4R,5R)-4-( Propoxi-tiokarboniltio)-3-[ 1- ( triklór-etoxi-karboniloxi ) -etilJ-azetidin-2-on A B) előállítás eljárását követve, de etanol helyett propanolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. IR: 5,65 p. NMR: 8 5,45 ppm (1H, d, J = 2,0 cps), 3,4 ppm (1H, q, J = 8; 2,0cps). 4,57 ppm (2H, t, J = 6 cps). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
