189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559 2 1,5 ml víz és 1,5 ml ecetsav elegyében. Hozzáadunk 2,0 g cinkport, és addig keverjük, amíg a vékonyrétegé romatogram azt jelzi, hogy kiindulási anyag már csak nyomokban van jelen. A reakcióelegyet megszűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, a szerves oldószereket egyesítjük, és alaposan átmossuk 10%-os vizes borkősav oldattal, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal. Az oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből kristályosítva finom fehér, tűs kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont : 95-96 °C. IR (diklór-metán) maximumok: 3500, 1790, 1725 és 1695 cm'1. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj) : 1,35 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,86 (d, J = 7 Hz, 1H, D2Ó-ra cserélve); 2,75 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,73 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,55-4,8 (m, 4H); 5,l-5,6 (m, 4H); 5,67 (d, J = 2 Hz, lH)és 5,7-6,15 (m, 2H). D) (5R,6S,8R)-6-( 1 -Hidroxi-etil)-2-(2-karboxietiltio)-peném-3-karbonsav-dinátriumsó. 6,4 g C) pontban előállított terméket feloldunk 190 ml diklór-metánban és 5,32 g 2-etil-hexánsavnátriumsó 190 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk hozzá. Utána hozzáadjuk 0,46 g trifenil-foszfin és 0,45 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium elegyét. Keverjük 1,5 órát és centrifugáljuk. A csapadékot etil-acetáttal mossuk, és nagyvákuumban megszárítjuk. így 6,2 g halványbama port kapunk. la]“« + 153.7-(víz). A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (D20): 1,36 (d, J = 7 Hz, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,93 (dd, J = 8 és 2 Hz, 1H); 4,28 (m, 1H) és 5.71 (d, J = 2 Hz, 1H). 10. példa: A ) (3S,4R,5R)-4-(2-Hidroxi-etiltio-tiokarboniltio)-3-[l-(trikIór-etoxi-karboni!oxi)-etil]-azetidin- 2-on. 10 g (5R,6S,8R)-2,2-dimetiI-6-[l-(tríklór-etoxíkarboniloxi)-etil]-penám-3-karbonsavmetil-észtert feloldunk 0-5 °C-on 150 ml diklór-metánban, hozzáadunk 7,36 ml szulfuril-kloridot, és 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet keverés közben feleslegben lévő vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A két folyadékfázist elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, és - 78 °C-on addig reagáltatjuk ózonnal, amíg kék színeződés jelentkezik, ekkor 5 ml dimetil-szulfidot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd keverés közben hozzáadjuk 10 ml ß-merkapto-etanol és 6 g kálium-hidroxid 200 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatának 0 "C-on való elegyítésével és 28 ml szén-diszulfiddal való reagáltatásával készített hideg tritiokarbonát oldathoz. A klór-laktám és a tritiokarbonát oldat elegyét 0 'C-on 45 percig reagáltatjuk, majd vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metánnal kezdjük, amelyhez fokozatosan 30%-ig növekvő mennyiségben dietil-étert adunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A terméket halványsárga olajként kapjuk. Kitermelés: 8,1 g. I.R. (diklór-metán): 3550, 1770, 1750 cm'1. B) ;3S,4R,5R)-4-[2-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)etiltio -tíokarboniltio]-3-[l -(triklór-etoxi-karboniloxi)-eül]-azetidin-2-on. 7,07 g A) pontban előállított terméket feloldunk 50 ml diklór-metán, 1,43 ml píridin, 2,64 g tercbutil-dimetil-szilil-klorid és 0,1 g imidazol elegyében. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először diklórmetán és hexán elegyével majd növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat után a cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga olajként kapjuk. Kitermelés: 8,4g. I.R.: 3400, 1770 és 1750 cnT1. Cj (5R,6S,8R)-2-[2-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)etiltio]-6-[l-(triklór-etoxi-karbaniloxi)-etil]-peném- 3-karbonsav-allil-észter. A 8,4 g B) pont szerinti terméket feloldjuk 50 ml diklór-metán és 2,69 g alliloxi-oxalil-klorid elegyében, és 0-5 °C-on keverjük, közben cseppenként hozzáadjuk 2,32 g diizopropil-etil-amin 15 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután további 30 percig keverjük 0-5 'C-on, majd vízzel, híg sósavoldattal és híg nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolmentes kloroformban oldjuk, hozzáadunk 1,0 g kalcium-karbonátot és 3 óra alatt 5 g trietil-foszfitot. Az oldatot további 18 órár át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és szilikagélen kromatografáljuk diklórmetán/hexán eleggyel, diklór-metánnal és végül 1 % dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal elulálva. A vckonyréteg-kromatográfiás meghatározás alapján a cim szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepárlás után a cím szerinti vegyületet sárgás olajként kapjuk. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 0,10 (s, 6); 0,92 (s, 9); 1,54 (d, 3, J = 7); 3,07 (t, 2); 3,84 (m, 3); 4,76 (m, 2); 4,79 (s, 2); 5,1-5,6 (m, 3); 5,64 (d, 1, J = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1). D) (5R,6S,8R)-2-(2-Hidroxi-etiltio)-6-[l-(triklóretoxi-karboniloxi)-etil]-peném-3-karbonsav-allilészter. 4,46 g C) pont szerinti terméket feloldunk 32 ml tetrahidrofurán, 4 ml víz és 4 ml ecetsav elegyében. Az oldatot 18 órát keverjük szobahőmérsékleten 2,4 g tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal. A reakcióelegyet keverés közben diklór-metán és víz kétfázisú elegyébe öntjük. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 II
