189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559 . 2 A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter : diklór-metán elegyet használva. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a cím szerinti vegyületet tartalmazó hasonló frakciókat egyesitjük, és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olajként kapjuk. Kitermelés: 2,9 g. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 1,49 (d, 3, J = 7); 2,17 (m, 1, csere D20-ra); 3,12 (m, Z); 3,70-4,0 (m, 3); 4,72 (m, 2); 4,76 (s, 2); 5,1-5,6 (m, 3); 5,67 (d, 2, J = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1). E) (5R,6S,8R)-6-( 1 -Hidroxi-etií)-2-(2-hidroxietiltio)-peném-3-karbonsav-allil-észter. 1,4 g D) pontban előállított terméket oldunk 1,5 ml ecetsav, 1,5 ml víz és115 ml tetrahidrofurán elegyében. Hozzáadunk 1,25 g cinkport, és az elegyet 0-5 °C-on keverjük. A reakciót vékenyrétegkromatográfiával követjük nyomon, amíg a kiindulási anyag lényegében mind átalakul (körülbelül 1 óra). Utána megszűrjük, a szilárd maradékot etil-acetáttal, a szürletet pedig telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szürletet magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/diklór-metán elegyből kristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér tűs kristályokként kapjuk. Kitermelés: 0,5 g. Olvadáspont: 83-85°C. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 1,37 (d, e, J = 7); 2,5-2,7 (n, Z, csere D20-val); 3,14 (m, 2); 3,73 (dd, 1, J = 8,25); 3,84 (q, 2, J = 7); 4,23 (m, I); 4,76 (m, 2); 5,2-5,6 (m, 2); 5,67 (d, 1, J = 2,5) és 5,8-6,25 (m, 1). F) (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2-(2-hidroxietiltio)-peném-3-karbonsav-nátriumsó. 0,200 g E) pont szerinti terméket oldunk 4 ml diklór-metánban, és 0,105 g 2-etil-hexánsav-nátriumsót oldunk 2 ml etil-acetátban, majd a két oldatot elegyítjük. A kapott oldathoz 14 mg trifenilfoszfátot és 14 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk, és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. A reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3 x 10 ml vizzel extraháljuk. A vizes extraktumból nitrogéngáz átfúvatásával eltávolítjuk a szerves oldószerek maradványait, szűrjük, és a vizes oldatot liofizáljuk, így a cím szerinti vegyületet halványbarna porként kapjuk. Kitermelés: 190 mg. Protonmágneses rezonanciaspektrum (D20): 1,24 (d, 3, J = 7); 3,0 (m, 2); 3,77 (t, 2, J = 7); 3,63 (dd, 1, J = 6,2); 4,15 (m, 1) és 5,60 (d, j, J = 2). Y) előállítás A ) (3S,4R,5R)-4-Klór-l-(2-metoxi-l,2-dioxoetíl)-3-[ 1 -(triklór-etoxi-karboniloxi)-etiI]-azetidin-2-on. 5,0 g (5R,6S,8R)-6-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-penicillánsav-metil-észter 50 ml diklór metánnal készült oldatát 0-5 °C-on 6,2 g szulfuril kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 0-5 *C-on 15 percig és utána 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben jéghideg nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük. Mikor a széndioxid fejlődés megszűnik, az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, keverés közben - 70 °C-ra hűtjük, és ózont vezetünk bele addig, míg a reakcióelegy állandó mélykék szinüre változik. A fölösleges ózont erős nitrogénárammal eltávolítjuk, utána 5 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, így a cím szerinti vegyülethezjutunk. B) (3S,4R,5R)-4-(terc-butiltio-tiokarboniltio)- 3-[l-(triklór-etoxi-karboniloxi)-etil]-azetidin-2-on. Tiokarbonát oldatot készítünk 0 °C-on ismert módon 43 ml 1 mólos vizes kálium-hidroxid oldat, 4 g 1,1-dimetil-etántiol 70 ml etanollal készített oldatának és 10 ml szén-diszulfidnak a reagáltatásával. A reakcióelegyet 10 percig 0-5 °C-on keverjük, utána hozzáadjuk az A) pontban készített oldatot, és az elegyet 0 °C-on 45 percig keverjük. Az elegyet feldolgozzuk, és a nyersterméket szilikagélen diklór-metán/hexán eleggyel, utána diklór-metánnal és végül 2% dietil-étert tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk sötétsárga olajként. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 5 1,57 (d, 3, J = 7); 1,66 (s, 9); 3,49 (dd, 1, J = 2,5 és 9); 4,86 (s, 2); 5,36 (m, 1); 5,67 (s, 1, J = 2,5) és 6,9 (br, s, 1). Z) előállítás ( 3S ,4 R,5 R) -4- ( Izopropiltio-tiokarboniltio ) -3- 11-( triklór-etoxi-karboniloxi J -etil J-azetidin-2-on. Az Y) előállítás szerinti eljárást követve, de a B) pontban az 1,1-dimetil-etántiol helyett ekvivalens mennyiségű 2-propántiolt használva a cim szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 6 1,48 (d, 6, J = 7); 1,53 (d, 3, J = 7); 3,46 (dd, 1, J = 2,5 és 9); 4,19 (m, 1); 4,81 (s, 2); 5,27 (m, 1); 5,67 (d, 1, J = 2,5) és 7,0 (br, s, 1). Z2) előállítás ( 3S.4R.5R )-4-f 3- ( alliloxi-karbonil) -propiltiotiokarboniltio]-3-[ I-( triklór-etoxi-karboniloxi )etil J-azetidin-2-on Az Y) előállítás szerinti eljárást követve, de a B) pontban az 1,1-dimetil-etántiol helyett ekvivalens mennyiségű 3-merkapto-vajsav-allil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként. Protonmágneses rezonanciaspektrum (CDC13): 8 1,53 (d, 3, J = 7); 2,10 (m, 2); 2,53 (m, 2); 3,47 (m, 3); 4,62 (m, 2); 4,85 (s, 2); 5,2-5,5 (m, 3); 5,68 (d, 1, J = 2,5) ; 5,8-6,2 (m, 1) és 7,1 (br, s, 1). 5 13 15 :o 25 30 35 40 45 50 55 60 12
