189557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált poliglicidil-urazol-származékok előállítására
1 189 557 2 DE-OS 29 07 349 számú nyilvánosságrahozatali irat tárgya eljárás citosztatikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, mely készítmények hatóanyagként triglicidilizocianurátot (TGI) és/vagy olyan TGI-származékokat tartalmaznak, melyekben a glicidilcsoport 2- helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve. Az ilyen jellegű vegyületek azzal jellemezhetők, hogy az izocianurátgyürü három nitrogénatomja epoxidcsoportot tartalmazó glicidilcsoporttal szubsztituált, mely 2- helyzetben még egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal is szubsztituált lehet. A DE-OS 30 37 094.6 számú nyilvánosságrahozatali irat tárgya többek között eljárás citosztatikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként A általános képletű vegyületeket tartalmaznak, ahol R a következő jelentésű: alkil-, aril-, aralkil-, alkaril- vagy cikloalkilcsoport, mely csoportok kívánt esetben heterociklusosak, telítetlenek és/vagy a következő szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek : halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, N- szubsztituált aminocsoport, merkapto-, alkilmerkapto-, arilmerkapto-, alkilszulfoxi-, arilszulfoxi-, alkoxi-, ariloxi-, aciloxi- és valamely heterociklusos csoport. A glicidilcsoport az előzőekben megadott jelentésű. A találmány abból a megállapításból indul ki, hogy a szerkezetileg hasonló, de az urazolból levezethető vegyületek, szintén erősen citosztatikus hatásúak, mely hatás felülmúlhatja a triglicidilizocianurát hatását. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az új (I) általános képletű N-szubsztituált poliglicidilurazol vegyületek előállítására, mely képletben R a (II) képletű glicidilcsoportot jelenti, vagy az (I) általános képletben két R csoport (II) képletű glicidilcsoportot jelent, és a harmadik R csoport 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, dihidroxi-propil-, 2-hidroxi-3-propioniloxi-propil-csoport vagy 2-hidroxi-3- morfolin-N-il-csoport. Ez az eljárás azzal jellemezhető, hogy az urazolba vagy az R jelentésének megfelelő, glicidilcsoporttól eltérő csoporttal monoszubsztituált urazolba a (II) képletű glicidilcsoportot N-szubsztituensként vezetjük be, vagy a (II) képletű glicidilcsoportokat tartalmazó triglicidilurazolt részleges reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol az R csoportok egyike a fent megadott, glicidilcsoporttól eltérő csoportok egy részét jelenti. Ilyenformán lehetséges, hogy a triglicidilurazolt részlegesen reagáltatjuk vízzel, propionsawal vagy morfolinnal. Amennyiben ebben az eljárásban a (II) képletű glicidilcsoportokat az urazolba vagy a mono-N- szubsztituált urazolba vezetjük be, úgy járunk el, hogy az urazolt vagy monoszubsztituált urazolvegyületet közvetlenül reagáltatjuk egy epihalogénhidrin-vegyülettel, majd halogén-hidrogént hasítunk le. Különösen előnyös eljárási változat az, ahol olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben mindhárom N-szubsztituensként jelenlevő R csoport glicidilcsoport. Az 1,2,4,-triglicidil-urazol előállításánál elméletileg három diasztereomer képződik, de csak kettő olyan, mely a három glicidilcsoportot hasonló kémiai elhelyezkedéssel tartalmazza. (Lásd B. képlet). A következő iromerarány volt megállapítható : RRR' SRR'^RSR' RRS' (izomer) SSS' RSS' SRS' SSR' 1 : 2:1 (arány) (ß) (y) (a) (jelölés) A három izomert alkáliával történő kezelés után keletkezett nyerstermékként nyertük. A következőkben ismertetett oszlopkromatografálással, az oszlopról elkülönített első termék csak két izomert tartalmaz 1 :l arányban. Bizonyítás: HPLC: szilikagél/metilénklorid + 2,5% metanol. A két diasztereomer, melyet a- és ß-TGU-künt ismerünk, retenciósidejükben mutatnak csekély különbséget. Az a-TGU retenciós ideje valamivel kisebb, mint aß-TGU-0. Az inverz rendszerben (eluálószer víz+ 1,32% THF) az arány megfordul és az elválasztás valamivel jobb, így ezt a módszert alkalmazhatjuk a preparatív elválasztásra. Az a- és ß-TGU ezenkívül különböző olvadáspontú, valamint H’-NMR-spektrumban mutat különbözőséget, különösen jellemzően 4.0 4.4 ppm tartományban. A harmadik, y-TGU-ként ismert diasztereomert az oszlopról, az ot-/ß-TGU után eluálhatjuk. A harmadik diasztereomer előállítása történhet a nyerstermék átkristályositása után nyert anyalúgból, mint ahogy azt a későbbiekben ismertetjük, oszlopkromatográfiás tisztítással. A y-TGU szobahőmérsékleten folyékony, és a nyerstermék körülbelül 15-20%-ban tartalmazza. (Nem 50%-ban. mint ahogy várható volna.) A következő táblázat a három diasztereomer fizikai adatait tartalmazza: TGU Olvadáspont, H'-NMR-kettős sáv 4 és ill, n^° 5 ppm érték között a 104 °C pol) (extra-4.17(3.0); 4.35(3.0) ß 116 °C pol) (extra-4,07(2,4); 4,23(2,4) Y 1,5088 4,53(1,0); 4,67(1,0) 4,05(2,6); 4,18(2,6) vagy mint kettősdublett 4,12(4,8); 4,62(4,8) Az integrál ezen a területen megfelel körülbelül 2 protonnak. Az 1,2,4-triglicidil-urazol három diasztereomerjének előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya. Azonban szintén a találmány tárgyát képezik az eljárásnak azok a változatai is, melyek során a diasztereomereket tetszőleges arányban tartalmazó keverékeket állítunk elő, tehát mind az eredetileg keletkezett diasztereomerkeverék, mind az ettől eltérő összetételű diasztereomer keverékek előállítása. Ebben az esetben főként azok a diasztereomer keverékek a lényegesek, melyek a két emlí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
