189557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált poliglicidil-urazol-származékok előállítására
1 189 557 2 tett diasztereomertípusból állnak. így tehát a találmány tárgya eljárás az a- és ß-TGU-t tartalmazó, oszlopkromatográfiás eljárással nyert keverék előállítására. Az eljárás egy különösen fontos változata az, melynek során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol a három R csoport közül kettő jelenti a glicidilcsoportot, a harmadik pedig a glicidilcsoporttól eltérő, fenti jelentésű. A találmány szerint előállított vegyületek citosztatikus hatásmechanizmusa egyes esetekben nem világos. Valószínű, hogy itt is, ugyanúgy, mint a DE-OS 29 07 349 által ismertetett triglicidil-izocianurátnál hatás szempontjából a jelenlevő glicidilcsoportok kiemelkedő jelentőségűek. Az összes találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyüld legalább két ilyen glicidilcsoportot tartalmaz. Ezenkívül a vegyületekben jelen lehet egy fenti, glicidilcsoporttól eltérő szubsztituens is. Lehetséges, hogy ezen a csoporton keresztül befolyást gyakorol a lipofil és hidrofil preferenciacsoportok megoszlására, és ezzel bizonyos mértékig irányítható a vegyületeknek a szervezet által történő felvétele. Különösen értékesek azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben az egyik R csoport alkilcsoport. A találmány szerinti vegyületeket több módon állíthatjuk elő: 1. a (II) képletű glicidilcsoportot N-szubsztituensként vezetjük be az urazolgyürübe. Ehhez szükséges, hogy az önmagukban ismert módszerek szerint először az urazolt állítjuk elő, mely az (I) általános képletnek megfelelő alapvegyület, melyben azonban az N-glicidilcsoportok helyett NH- csoportok találhatók. Az urazol előállítását követően a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot glicidilcsoportra cseréljük ki. Ez utóbbi reakció szerint a glicidilcsoportot közvetlenül vezetjük be, mégpedig úgy, hogy az NH- csoportot epihalogénhidrinekkel, főként epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk, majd dehidrohalogénezünk. Az NH-csoportok epihalohidrinekkel történő reakciója terjedelmes irodalommal rendelkezik. A reakciót végezhetjük csekély mennyiségű kvaterner ammonium vegyület, mint katalizátor jelenlétében (itt említendő irodalom például Houben-Weyl „Methoden der organische Chemie” 14/2 (1963), 497, 547). A különösen megfelelő kvaterner ammóniumvegyületek a fázistranszfer katalizátorok osztályához tartoznak. Ebben az esetben tudvalévőén olyan erősen lipofil tulajdonságú kvaterner aramónium-vegyüietekről van szó, melyek a kvaterner ammónium-vegyületben megfelelő nagyságú szerves csoportok jelenlétét biztosítják. A fázistranszfer katalizátorok megfelelő alkalmazásához adatok a következő irodalmi forrásokban találhatók: W. P. Weber, G. W. Gobel „Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis”, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1977, valamint E. V. Dehmlow, S. S. Dehmlow „Phase Transfer Catalysis”, Verlag Chemie Weinheim, Deerfield Beech (Florida), Basel, 1980. A fázistranszfer katalizátorokat előnyösen 0,1-10 tömeg%, főként 0,5-5 tömeg% és főként 0,5-3 tömeg % mennyiségben alkalmazzuk. A tömegszázalékot a használt urazol vegyület mennyiségére vonatkoztatjuk. A következő reakciólépésben dehidrohalogénezünk, mely reakció már megindult az epihalohidrin feleslegével, teljessé pedig bázisok, előnyösen alkálihidroxidok hozzáadásával tehetjük. Az urazol, illetve a monoszubsztituált urazolvegyület epihalogénhidrinekkel történő reagáltatását célszerűen 50-150 °C-on, előnyösen 70-125 °C- on végezzük. A reakció során oldószerként alkalmazhatjuk a reakcióban résztvevő epihalogénhidrint, ebben az esetben természetesen feleslegben, vagy egy poláris aprotikus oldószert, mely a reakcióban résztvevő anyagoknak legalább egyikét részlegesen oldja, és azokkal nem lép reakcióba. Különösen alkalmas oldószerek a dialkilformamidok, például a dimetilformamid. A reakció időtartama 1—10, főként 2-5 óra. A közbenső termékként keletkezett halogénhidrinek, dehidrohalogénezését szilárd, porított atkába, például nátrium-hidroxid hozzáadásával végezhetjük, melyet használhatunk tömény vizes oldat alakjában is. A halogénhidrogén-hasítást vagy az epihalogénhidrin feleslegével, vagy annak csökkentett nyomáson történő ledesztilláíása után egy aprotikus oldószerben, például dimetoxi-etánban, diglimben vagy dimetilformamidban, - 10 és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-45 °C-on végezzük. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként a szubsztituálatlan urazolt alkalmazzuk, a triglicidil szubsztituált urazolokat nyerhetjük. 2 Az olyan találmány szerinti (I) általános képletű urazol-származékok előállítására, mely képletben két R csoport glicidilcsoport, a harmadik R csoport pedig attól eltérő, fent megadott 2,3-dihidroxi-propil-, 2-hidroxi-3-propionil-oxi-propilvagy 2-hidroxi-3-morfoIin-N-il-propiI-csoport, úgy járunk el, hogy a triglicidil-urazolt (TGU) egyenértéknyi mennyiségű vízzel, propionsavval vagy morfolinna! reagáltatjuk. A TGU-ban levő három glicidilcsoport hasonlósága következtében ez a reakció először mindig egy termék keverékhez vezet. Lehetséges azonban - és a következőkben ismertetett találmány szerinti eljárás részeként le is írjuk -, hogy ebből a keverékből, a megfelelő (I) általános képletű vegyületek, alkalmas elválasztási módszerekkel, például preparatív vékonyrétegkromatográfiával vagy oszlopkromatografálással történő szétválasztása. E reakció keretében az (I) általános képletű vegyületben egy glicidilcsoportot attól eltérő, találmány szerinti csoporttá alakítunk át. A triglicidil kiindulási vegyületet egy nukleofil H+ A“ vegyület egyenértéknyinél kisebb mennyiségével reagáltatjuk, így egy diszubsztituált propil csoportot nyerünk, mely a hidroxilcsoport mellett második szubsztituensként egy A~ csoportot is tartalmaz, mely normál esetben az R csoport hidroxilezett C atomjával szomszédos atomhoz kapcsolódik. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I
