189556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázissal szubsztituált antranilsavak, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 556 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 5-szulfamoil-antranilsavak, a képletben R jelentése furil-, tienil- vagy fenilcsoport, előnyösen 2-furil- vagy 2-tienilcsoport, előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű nitrilt, a képletben R jelentése a fenti, a megfelelő karbonsavvá szappanosítunk. A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű 5-szulfamoil-antranilsavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás foganatosítása során előnyösen alkálikus közegben, adott esetben egy közti lépcső beiktatásával, a nitrilből a szokásos módon előállított amidrazon, amidin, imino-éter, amid vagy tiomaid vegyületeken keresztül állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket. A technikailag legelőnyösebb eljárás azonban a közvetlen elszappanositás, amikor is a (II) általános képletű vegyületeket feleslegben alkalmazott vizes nátronvagy kálilúggal kezeljük visszafolyatás közben. Az elszappanositás befejezése után a végterméket pH = 3-4 értékek között szabad savként kristályosán kicsapjuk és átkristályosítással tisztítjuk. A kapott terméket kívánt esetben számolt mennyiségű alkáli-hidroxiddal, alkáli-karbonáttal vagy aminnal a megfelelő sóvá alakítjuk. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállítását egy korábbi bejelentésünk ismerteti (lásd a P 30 41 812.3 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentést). Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmas sói előállítása során kationként elsősorban nátrium-, kálium-, ammonium- vagy szubsztituált ammóniumionokat használunk. Különös jelentőségűek az (I) általános képletű vegyületek bázikus gyógyszerekkel, így antihipertenzivumokkal, ß-blokkolokkal vagy káliumretináló szerekkel képzett sói. Antihipertenzivumként például Clonodint, Dihydralazint vagy ß-blokkolot, káliumretináló szerként például Amiloridot vagy Triamterent használhatunk. Ezekben a sókban mindkét komponens gyógyszerészeti hatása érvényesül, szinergetikus hatás nélkül. A találmány szerint előállított hatóanyagok Furosemid típusú szaluretikumok. A Furosemidhez képest magasabb potenciával, jobb reszorbciós képességgel, valamint urikoszurikus hatással is rendelkeznek. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények felhasználhatók kardiális, renális vagy hepatikus ödéma, ascites, terhességi ödéma, égés utáni ödéma, vénás inszufficiens vagy trombózis utáni ödéma kezelésére. Továbbá a könnyű és közepes erősségű hipertónia kezelésére is. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket emlős állatoknál és embereknél előnyösen orálisan vagy intravénásán adagoljuk, miközben a tiszta hatóanyag dózisegysége normál súlyú felnőtt beteg esetén 1-50 mg között van. Az orális adagoláshoz a találmány szerint előállított hatóanyagokat a szokásos módon alakítjuk át gyógyszerkészítményekké, így hordozóanyagokkal, stabilizáló szerekkel vagy inert hígító anyagokkal keverjük és ismert módon adagolásra alkalmas készítménnyé, így tablettává, drazsévá vagy kapszulává dolgozzuk fel. Inert hordozó anyagként például magnézium-karbonátot, tejcukrot vagy rizskeményítőt használunk. A gyógyszerkészítményt előállíthatjuk száraz vagy nedves granulátumból is. Az intravénás adagoláshoz a találmány szerint előállított hatóanyagokat, előnyösen fiziológiailag alkalmas alkáli- vagy ammóniumsói formájában, a szokásos anyagokkal oldatba visszük. Oldószerként előnyösen adott esetben ismert puffer anyagokat, oldásközvetitőket és stabilizátorokat tartalmazó vizet használunk. Előállítási példák 1. példa N-(2-furil-metil)-4-(N-metil-anilino) 5 -szidja moil-antrandsav 38,3 g 2-furfuril-amino-4-(N-metil-anilino)-5- szulfamoil-benzonitrilt (0,1 mól) 0,3 liter 2 n nátrium-hidroxid oldatban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegy pH-ját 2 n sósavval 8 értékre állítjuk, az oldatot aktív szénnel színtelenítjük és a szúrlet pH-ját 2 n sósavval 3,0 értékre állítjuk. Az oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és levegőn szárítjuk A trihidrát kitermelése 28.0 g (az elméleti 62%-a), olvadáspontja 145 °C (gázfejlődés közben). 2. példa N- ( 2-tienil-metil)-4-(N-metil-anilino J -5-szuljitmoil-antranilsav 39,9 g 2-(2-tienil-metil-amino)-4-(N-metil-anilino)-5-szulfamoil-benzonitrilt (0.1 mól) 0,3 liter 2 n nátrium-hidroxid oldatban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk és a végterméket az 1. példában leírt módon trihidrátként izoláljuk. Kitermelés 31,5 g (az elméleti 67%-a), olvadáspont életlen (80 °C-tól), vékonyrétegkromatográfiásan egységes (Silicagel, metilén-klorid metanol 10 : 1, Rf=0,73). 3. példa N-benzil-4-( N-metil-anilino )-5-szulJámoil-antranilsav 39,3 g 2-benzil-amino-4-(N-metil-anilino)-5- szulfamoil-benzonitrilt (0,1 mól) az 1. példában leírtakkal analóg módon 0,3 liter nátrium-hidroxid oldattal elszappanosítunk és a pH = 3,0 értéknél kicsapódó, nucsnedves terméket izo-propanolból átkristályosítjuk. Gőzfürdőn történő szárítás után a termék 1 mólekvivalens kristály-izo-propanolt tartalmaz. Kitermelés 28,5 g (az elméleti 59%-a), olvadáspont 128 °C (gázfejlődés közben). A találmány szerinti vegyületek diuretikus és szaluretikus hatását a következő kísérlettel vizsgáltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
