189545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 189 545 2 L-izomerekből) állhatnak. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind az egyes izomereket, mind az izomerkeverékeket. Gyógyászati készítmények előállításához nemcsak az egyes izomereket, hanem keverékeiket is felhasználhatjuk. Ha termékként ilyen izomerek keverékét kapjuk, akkor az egyes izomereket az optikai rezolválásra jól ismert módszerek valamelyikével választjuk szét. Miként említettük, az (1) általános képletü vegyületek felhasználhatók hatóanyagként a gyógyszergyártásban, például antibakteriális hatásukra tekintettel bizonyos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Ami az (I) általános képletü vegyületek akut toxicitását illeti, az egéren mért intravénás LD50 érték 500 mg/kg vagy ennél nagyobb. Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók például a fentiekben említett baktériumokkal fertőzött emlősök (például egerek, patkányok vagy emberek) kezelésére. Az (I) általános képletü vegyületek tehát felhasználhatók többek között bakteriális fertőzésekkel szemben, a légzőszervek fertözéses megbetegedései, a vizeletkiválasztási rendszer fertözéses megbetegedései, gennyképződéssel járó megbetegedések, az epetraktus fertözéses megbetegedései, a béltraktus fertözéses megbetegedései, továbbá a szülészetben, nőgyógyászatban és sebészetben előforduló fertőzéses megbetegedések esetén. Az (1) általános képletü vegyületek naponta beadott mennyisége testsúlykilogrammonként mintegy 20-200 mg lehet, napi 2-4 részre osztott, egy-egy alkalommal 5-100 mg-os dózisokat adagolva testsúlykilogrammonként. Az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik beadhatók például orálisan önmagában ismert módon előállított tabletták, kapszulák vagy gyógycukorkák formájában. Beadhatók továbbá parenterálisan, szokásos hordozóanyagokkal előállított injektálható készítmények formájában. Az (I) általános képletü vegyületek /Maktamázt gátló hatásúak és így felhasználhatók /Maktamázinhibitorként. Az (I) általános képletü vegyületek tehát felhasználhatók /Maktám típusú antibiotikumoknak embereknek vagy állatoknak a bakteriális fertőzések megelőzése vagy kezelése céljából történő beadásakor. Ha az (I) általános képletü vegyületeket önmagukban alakítjuk gyógyászati készítményekké, akkor a /Maktám típusú antibiotikum beadását megelőzően vagy azt követően juttathatjuk be a szervezetbe ezeket a gyógyászati készítményeket, illetve a beadást megelőzően összekeverhetjük őket a /Maktám típusú antibiotikummal. További lehetőség, hogy a /Maktám típusú antibiotikummal alkotott keverékek formájában alakítjuk az (I) általános képletü vegyületeket gyógyászati készítménnyé. Az utóbbi esetben valamely (I) általános képletü vegyülettel együtt például olyan /Maktám antibiotikumot használhatunk, mint a benzil-penicillin, fenoximetil-penicillin, sulbenicillin, carbenicillin, ampicillin, amoxicillin, mecillinam, cloxacillin, dicloxacillin, piperacillin, apalcillin, ticarcillin, cephaloridine, cephaiothin, cefazolin, cephalexin, cefacetrile, cefamandolenaftate, cefuroxíme, cefolíam, cefoxitin, cefmelazole, cefsulodine, cefaclor, cefatrizine, cefotaxime, cefmenoxime, ceftadizine, ceftezoxime és más ismert penám-karbonsav-származékok és cefalosporin-származékok, így például a hetacillin, methampicillin, talampicillin, carindacillin, carfecillin és pivmecillin. Ezek a kétféle hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények elkészíthetők például injekció, vizmenles szirup, szemcse, tabletta vagy kapszula formájában, a szokásos módon. Előnyösen azonban a hatóanyagokat sóik vagy hidrátjaik formájában használjuk, injektálható készítmények alakjában. Ilyen esetekben valamely (l) általános képletü vegyületet 1 súlyrész /Maktám típusú antibiotikumra vonatkoztatva 0,1-10 súlyrész mennyiségben, előnyösen 1 : 1 és 1 : 8 közötti, például 1 : 5 vagy 1 : 6 arányban használjuk. Általában az (I) általános képletü vegyületeket napi 50-1000 mg mennyiségben, gyakrabban napi 20-150 mg/testsúlykg dózisban adjuk be, 1-6 adagban, rendszerint 2-4 adagban. A találmány szerinti (I) általános képletü 1-szulfo-2-oxo-azetidin-származékok a találmány értelmében előállíthatók egyrészt valamely (II) általános képletü vegyület szulfonálása útján. Ez a szulfonálási reakció nem más, mint egy szulfocsoport bevitelére alkalmas reakció. Végrehajtása során valamely (II) általános képletü vegyületet kén-trioxiddal vagy ennek valamely reakcióképes származékával kezelünk. A kén-trioxid reakcióképes származékaként használhatjuk például a kén-trioxid N,N-dímetilfortnamiddal, piridinnel, dioxánnal, trimetil-aminnal vagy klór-szulfonsavval alkotott adduktját. A reagáltatás során 1 mól (II) általános képletü vegyületre vonatkoztatva mintegy 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk a kén-trioxidot vagy valamelyik reakcióképes származékát. A reakcióhőmérséklet mintegy 0-80 °C, előnyösen 10-40 °C. A reagáltatáshoz alkalmazhatunk oldószert. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak az éterek, például a dioxán, tetrahidrofurán vagy a dietil-éter; észterek, például az etilacetát vagy hangyasav-etilészter; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform vagy a metilén-klorid; szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy n-hexán; amidok, például a dimetil-formamid vagy a dimetil-acetamid, valamint más szokásos szerves oldószerek vagy ezek elegyei. A reagáltatást követően az (I) általános képletü termék elkülöníthető tetszőleges tisztasággal úgy, hogy a reakcióelegyet önmagában ismert elkülönítési és/ vagy tisztítási lépéseknek, például oldószeres extrahálásnak, átkristályositásnak és/vagy kromatografálásnak vetjük alá. A (II) általános képletü kiindulási vegyületek egyébként reakcióba vihetők különböző sóik, észtereik vagy szilil-származékaik formájában is. A szilil-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet szililezünk egy ismert szililezőszerrel, például valamely (A) általános képletü vegyülettel - a képletben R és R" jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R" halogénatomot vagy fenil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
